168064. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triazolo-izoindol-származékok előállítására
7 1Ö8UÖ4 8 A tesztelt vegyületeket szezámolaljban oldva vagy szuszpendáltatva, naponta 25 mg/kg adagokban, szubkután és /vagy perorálisan, a terhesség hatodik napjától kezdve 5 napon át (a 6—10. napokon) adtuk. Az állatokat a terhesség 16. napján felboncoltuk és megvizsgáltuk, mutatkoznak-e a méhen a terhesség jelei (implantációs helyek, magzatfelszívódások vagy eleven magzatok), vérzés, a méh rendellenességének tünetei, méhlepény vagy magzat. A vegyületet akkor tekintjük hatékonynak, ha a kezelt állatok legalább 60%-ánál nem észlelhető eleven magzat. Ezután valamennyi hatásos vegyületet a dózis-hatás-összefüggések, toxicitás vagy egyéb biológiai hatások szempontjából vizsgáltuk. A 100% hatékonyságot a lehető legkevesebb mellékhatással vagy legkisebb toxicitással mutató vegyületeket azután beható vizsgálatnak vetettük alá. Az alábbi táblázatban példaként ismertetjük néhány jellemző tesztelt vegyület ED50 értékét. Az ED50 értékek azon dózisszinteket jelölik, amelyek a kezelt állatok 50%-ánál mutatnak 100%-os hatást. 1. táblázat Vegyület ED50 mg/kg s.c. -5 H-s-triazolo[ 5,1 -a jizoindol 2-fenil-2 2-(m-metoxi-fenü)-1 2-(m-etoxi-ferúl)-1 2-(m-propoxi-fenil)-1 2-(m-benzol-oxi-fenil)-2 2-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-1,5 2-(p-klór-fenil)-6 2-(p-metoxi-fenil)-6 2-(m-tolil> 6 2-(m-klór-fenil)-5 2-(m-hidroxi-fenil)-10 2-(m-dimetilamino-fenil)-10 8-klór-2-fenil-7 Vegyület ED50 mg/kg s.c. -5 H-s-triazolof 5,1 -a]izoindol 8-klór-2-(m-metoxi-fenil)-5 7-klór-2-fenil-6 7-klór-2-(m-metoxi-fenil)-5 8-metoxi-2-fenil 6 8-metoxi-2-(m-metoxi-fenil)-2,5 Az I általános képletű vegyületek, valamint a III általános képletű közbenső vegyületek toxicitása igen csekély, tekintettel arra, hogy egéren i.p. adagolásnál meghatározott LD50 értékük meghaladja a 400 mg/kg-ot, a biológiailag hatásos dózisokban pedig azokat a szervezet jól tűri. A találmány szerinti vegyületek különböző módokban adhatók be, így például perorálisan, bőr alá, intravénásán vagy izomba. A szájon át történő adagoláshoz a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó tablettákat, diszpergálható porokat, kapszulákat, granulumokat, szirupokat, elixireket vagy oldatokat készítünk. A szájon át adagolható gyógyászati készítmények a jó külalak biztosítása érdekében a hatóanyagon kívül egy vagy több szokványos segédanyagot is tartalmazhatnak, így például édesítőszereket, ízesítőanyago-5 kat, színezékeket, bevonóanyagokat és tartósítószereket. A tablettákat a hatóanyagot a gyógyászati készítmények előállításánál szokásosan alkalmazott vivőanyagokkal, például inert hígítószerekkel, így kalcium-karbonáttal, nátrium-karbonáttal, tejcukorral 1( és talkummal, granulátumképző- és mállasztó szerekkel, így például keményítővel, alginsawal és nátriumkarboximetil-cellulózzal, kötőanyagokkal, például keményítővel, zselatinnal, gumiarábikummal és poli(vinil-pirrolidon)-nal, valamint kenőanyagokkal, például 1. magnézium-sztearáttal, sztearinsawal és talkummal keverve tartalmazhatják. A tabletták lehetnek bevonat nélküliek vagy nyújtott hatású készítmények előállítása érdekében, a szétmállás és az emésztőcsatornában történő felszívódás késleltetése céljából, 2( önmagukban ismert módszerek alkalmazásával bevontak. Szirupokat, elixíreket és oldatokat a szakmában ismert módszerekkel állíthatunk elő. E készítmények a hatóanyagon kívül tartalmazhatnak még szuszpendáltató szereket, így például metil-cellulózt, hidroxi-25 etil-cellulózt, tragantmézgát vagy nátrium-alginátot, nedvesítőszereket, például lecitint, poli(oxi-etilén)sztearátokat vagy poh(oxi-etilén)-szorbitán-monooleátot, valamint a szokványos tartósító-, édesítő- és kiegyenlítő szereket. 30 A kapszula vagy tabletta a hatóanyagot önmagában vagy inert szilárd hígítószerrel, például kalciumkarbonáttal, kalcium-foszfáttal vagy kaolinnal keverve tartalmazhatja. A találmány szerinti eljárással előállított találmány 35 szerinti vegyületek a perorális úton kívül más alkalmas módon is adhatók, így például intravénásán vagy intramuszkulárisan. E célra a hatóanyagot befecskendezhető készítményekbe építjük be. Az ilyen készítményeket a szakmában szokásosan alkalmazott 40 módszerek szerint állítjuk elő és azok a fent említettekkel azonos vagy azokhoz hasonló megfelelő diszpergáló- és (vagy nedvesítő- és/vagy szuszpendáltatóés/vagy kiegyenlítő szereket tartalmazhatnak. Olyan esetekben, amikor a hatóanyagok vizes közegben 45 gyengén oldhatók, vivőanyagokként szezámolajat, benzil-alkoholt, benzil-benzoátot, földimogyoró-olajat vagy ezek keverékeit alkalmazhatjuk. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületeket nem toxikus, gyógyászatilag elfogadható sava-50 nyú addíciós sóik alakjában is adhatjuk. Az ilyen sók hatásossága megegyezik a szabad bázisokéval. E sókat a szabad bázisokból oly módon állíthatjuk elő, hogy azokat a megfelelő savval reagáltatjuk. E sók előállítása éppen ezért ugyancsak a 55 találmány oltalmi körébe esik. Jellemző képviselői az ilyen sóknak az ásványi savakkal alkotott sók, így például a hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, szulfát, foszfát és más ezekhez hasonló sók, valamint a szerves savakkal alkotott sók mint például a szukcianát, 60 benzoát, acetát, p-toluol-szulfonát, benzol-szulfonát, maleát, tartarát, metán-szulfonát, ciklohexil-szulfonát és más ezekhez hasonló sók. Emlősöknél a gyulladásos vagy szorongásos állapot leküzdésére vagy a megtermékenyülés meggátolására 65 alkalmazott hatóanyag-dózis az adott vegyülettől és a 4
