168064. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triazolo-izoindol-származékok előállítására

9 168064 10 kezelt állapot súlyosságától függően változhat. Általában jó eredményeket érünk el akkor, ha az I és III általános képletű vegyületeket 0,8-50 mg/kg testsúly napi dózisban adjuk. Az e célra alkalmas gyógyászati készítmény 5 10-600 mg hatóanyagot tartalmaz, gyógyászatilag elfogadható szilárd vagy cseppfolyós vivőanyaggal vagy hígítószerrel keverve. Az alábbi példák a találmány oltalmi körének korlátozása nélkül mutatják be a találmány szerinti 10 eljárás alkalmazását, leírva egyben néhány I és III általános képletű vegyületet. 1. példa 2-(p-tolil)-5H-s-triazolo [5,1-a] izoindol előállítása 15 8,83 g N-amino-ftálimidin (0,06 mól), 12,75 g/p-toluimid-sav-etil-észter (0,078 mól) és 2,4 g p-toluimidsav-etilészter-klórhidrát (0,012 mól) keverékét 200 mmHg nagyságú vákuumban 5 órán át kb. 90 C°-on és 2 órán át kb. 125 C°-on melegítjük. Ezután 20 1,95 g p-toluimidsav-etilésztert (0,012 mól) adunk hozzá és a reakciókeveréket vákuumban további 16 órán keresztül kb. 125-126 C°-on melegítjük. Az illó anyagokat 125 C°-on és 5 mmHg nyomáson végrehajtott desztillációval eltávolítjuk. A szilárd 25 maradék minden további nélkül felhasználható az eljárás gyűrűzáró lépésében, de eljárhatunk úgy is, hogy azt vizes nátrium4iidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel végrehajtott mosás után etil-acetátból végzett kristályosítással tisztítjuk és elkülönítjük a III általános képletű közbenső vegyületet, a 2-(r>toluimidoil-amino)-ftilimidint (o.p. = 210-211 °C). A nyers reakcióterméken gyűrűzárási reakciót végzünk oly módon, hogy azt 0,72 g 80%-os nátriumhidridet (0,024 mól) tartalmazó 95 ml etil-alkoholban 5 órán át melegítjük. A reakciókeveréket ezután vákuumban szárazra pároljuk, majd diklór-metánban oldjuk. A szerves oldatot vízzel mossuk, bepároljuk és a nyers maradékot 70%-os etil-alkoholból kristályosítjuk. 10,2 g mennyiségben (az elméleti 69%-a) kapjuk a 207-208 C°-on olvadó célvegyületet. Amennyiben a III általános képletű közbenső vegyületet előbb tisztítani kívánjuk, a tisztított intermedierből a gyűrűzárási reakciót ugyancsak a fent említett módon végezzük. 2—25. példák N-amino-ftálimidint t klórhidrátja jelenlétében lényegében az 1. Példában ismertetett módszer szerint Példa A B 0 i.p. °C vagy f. p. Bruttó hozam Közbenső vegyüsorszáma Imidsav-etilészter -5H-s-triazolo [5,l-a]izoindol °C/mmHg % let o.p.-ja 2. m-toluimidsav 2-(m-tolil> 174-5 158-160 3. o-toluimidsav 2-(o-tolil)-125-6 4. benzimidsav 2-fenil-159-160 , 207-8 5. m-metoxi-benzimidsav 2-(m-metoxi-fenil)-132-3 6 157-8 6. o-klór-benzimidsav 2-(o-klór-fenil)-167-8 41 7. m-klór-benzimidsav 2-(m-klór-fenil)-221 76 211-2 8. p-klór-benzimidsav 2-(p-klór-fenil)-247-8 82 9. acetimidsav 2-metil-117-8 67 10. nikotinimidsav 2-(3-piridil> 162-3 75 11. 3,4,5-trimetoxi-benz-2-(3,4,5-trimetoxiimidsav fenil> 174-5 52 12. 3,5-dimetoxi-benz-2-(3,5-dimetoxi-fenil)imidsav 145-6 58 13. m-etoxi-benzimidsav 2-(m-etoxi-fenil)-166-7 71 14. m-propoxi-benzimid-2-(m-propoxi-fenil)sav 151-2 89 15. m-benziloxi-benzimid-2-(m-benziloxi-fenil)sav 160-1 73 16. 3,4-metiléndioxi-benz-2-(3,4-metiléndioxiimidsav fenil)-194-5 64 218-220 17. izonikotinimidsav 2-(4-piridil)-205-7 65 18. m-trifluormetil-benz-2-(m-trifluormetilimidsav fenil)-214-5 59 229-231 19. m-fluor-benzimidsav 2-(m-fluor-fenil)-171-2 73 20. 3,4-dimetil-benzimid-2-(3,4-dimetil-fenil)sav 200-1 74 21. m-nitro-benzimidsav 2-(m-nitro-fenil)-273^1 80 251-3 22. p-dimetilamino-benz-2-(p-dimetilaminoimidsav fenil)-203-5 53 23. p-fluor-benzimidsav 2-(p-fluor-fenil)-194-5 79 24. valerimidsav 2-(n-butil> 63-65 59 25/a p-metoxi-benzimidsav 2-(p-metoxi-fenil)-157-8 85 25/b m-alliloxi-benzimidsav 2-(m-alliloxi-fenil)-138-140 25/c m-propargiloxi-benz-2-(m-propargiloxiimidsav fenü> 149-151