168064. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triazolo-izoindol-származékok előállítására

5 1UÜUUt 6 képletű vegyületeket, amelyekben az R jelentése hidroxil-fenil-csoport, savmegkötőszer jelenlétében valamely alfa-halo-ecetsawal vagy annak rövidszénláncú alkilészterével reagáltatunk, azokat a megfelelő vegyületeket kapjuk, amelyekben az R karboxi-metoxi-fenil- vagy rövidszénláncú karbalkoxi-metoxi-fenil-csoportot jelent. Azokat a vegyületeket viszont, amelyekben az R amino-fenil-, rövidszénláncú alkil-amino-fenil-, rövidszénláncú dialkil-amino-fenil- vagy acil-amino-fenilgyököt képvisel, a megfelelő nitroszármazékokból, katalitikus hidrogénezéssel, majd ezt követően végrehajtott szokványos alkilezéssel és acilezéssel állíthatjuk elő. A találmány szerint azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyekben az R fenilgyököt vagy helyettesített fenilgyököt jelent, míg az Rj és R2 jelentése megegyezik a megelőzőekben már megadottakkal, alkalmas módon úgy is előállíthatjuk, hogy egy IV általános képletű s-triazol-származékot a „B" képletsorral ábrázolt módon ciklizáljuk, ahol is az R jelentése fenil- vagy helyettesített fenilgyök. A kiindulásként használt IV általános képletű triazolokat a 780 885 lajstromszámú belga szabadalmi leírásban a homológ l-metil-3-fenil-5-(2-brómmetil-fenil)-l,2,4-triazol előállítása céljából ismertetettel azonos módszerrel állítjuk elő. A ciklizálást úgy hajtjuk végre, hogy a IV általános képletű vegyületeket rövidszénláncú alkanolban, erős bázis, például nátrium-amid, nátrium-hidrid vagy nátrium-etoxid jelenlétében, visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióvázlat szerint az egymással izomer V és I általános képletű vegyületek keveréke keletkezik. A keverék nagyobb százalékban tartalmazza az I általános képletű izomert, amelyet az V általános képletű izomertől a szilárd keverék oldószeres kivonatolásával választunk el. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek mint nyugtatók, enyhe fájdalomcsillapítók, gyulladásgátlók és fogamzásgátlók hatékonyak. Jóllehet az új vegyületek gyógyászati hatékonysága az esetek többségében meglehetősen specifikus, azaz mindegyik vegyület csupán egyetlen biológiai területen különösen aktív, a találmány szerinti eljárással előállított néhány vegyület egyidejűleg rendelkezik jó gyulladásgátló hatással és félelemérzést gátló tulajdonságokkal. A találmány szerinti eljárással előállított néhány új vegyület gyulladásgátló hatását patkányokon végzett carragenin-teszt útján igazoltuk. E-tesztek során a 4—27. példák szerint előállított jellemző vegyületeket alkalmaztuk hatóanyagként és azok 20-100 mg/kg adagokban hatásosan gátolták a carrageeninnel előidézett ödéma kialakulását (20-35%-os gátlás). A központi idegrendszeri nyugató tulajdonságokat Irwin módszere szerint vizsgáltuk és a szorongáscsökkentő hatást illetően a másodlagos elhárító feltételes reflex-teszt alapján értékeltünk. A találmány szerinti reprezentatív vegyületek specifikus szorongáscsökkentő hatását oly módon mutatttuk ki, hogy az anyagokat 15—60 mg/kg adagban itraperitoneálisan adtuk kondicionált patkányoknak. (I. Pharm. Pharmacol. 11, 129 [1959]) Az alábbi táblázatban bemutatjuk, hogy a reprezentatív vegyületek előre meghatározott adagjával kezelt patkánycsoportokból hány állatban volt gátolt a feltételes reflex. Dózis Gátolt Toxicitás Vegyület mg/kg (kezelt) LD50

mg/kg i.p. i.p. egéren 2-(m-metoxi-benzimidoil-amino)-ftál-60 7/10 >600 imidin 30 5/10 2-(benzimidoil-ami-60 9/10 >600 no)-ftálimidin 30. 6/10 2-amino-5H-s-triazolo[5,l-a]izoindol 30 8/10 600 2-(p-klór-fenil)-5H-s-triazolo[5,l-a]izoindol 60 7/10 >600 2-metil-5H-s-triazo-30 7/10 >400 lo[5,l-a]izoindol 15 6/10 20 A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek sajátos csoportját alkotják azok az I általános képletű vegyületek, amelyekben az R fenil- vagy helyettesített fenilgyököt jelent és amelyekben a 25 helyettesítők hidroxil-, rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkil-amino-, rövidszénláncú alkenil-oxi-, rövidszénláncú alkinil-oxi-, benzil-oxi-csoport, klóratom vagy metilén-dioxi-csoport, míg az Rí és R2 jelentése megegyezhet a 30 megelőzőkben már megadottakkal, jóllehet a legelőnyösebben mindkettő hidrogénatom. E csoport vegyületei figyelemre méltó fogamzásgátló hatással rendelkeznek. Különösen a fenilgyök meta-helyzetében helyette-35 sített vegyületek mutattak kísérleti állatoknak, például patkánynak, hörcsögnek, kutyának és majomnak bőr alá adva igen érdekes, közösülés és implantáció utáni fogamzásgátló hatást. Emellett az új vegyületek vetélést (abortuszt) okozó hatása nem jár 40 együtt a hormonszerű anyagok esetében szokásosan fellépő más biológiai hatásokkal. A megtermékenyülés szabályozása rendszerint hormonszerű anyagok adagolásával érhető el, számos úton. Ide tartozik a peteérés gátlása, a pete 45 szállításának vagy a megtermékenyülésnek a gátlása, a megtermékenyült petesejt (zigóta) beépülésének gátlása, a magzat felszívódása vagy vetélése. Klinikailag alkalmazható mértékben sikeres módszerként azonban csupán a peteérés gátlása fejlődött ki. 50 A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek fent meghatározott csoportjához tartozó vegyületek e probléma teljesen új megközelítését teszik lehetővé azáltal, hogy parenterálisan vagy perorálisan nemhormon természetű vegyület adható havi egyszeri 55 "agy többszöri alkalommal vagy a „mentes időszak" .agy az előrehaladottabb terhesség megszüntetésének eléréséhez megkívánt gyakorisággal. Az említett vegyületek közösülés és implantáció utáni hatását patkányon az alábbi módszerek alkalma-60 zásával vizsgáltuk: A tesztben 200—230 g súlyú nőstény Sprague Dawley patkányokat alkalmaztunk. Az állatokat pároztattuk és a párosodás bizonyítékaként sperma jelenlétét tekintettük a hüvelyben. A sperma kimuta-65 tásának napját számítottuk a terhesség első napjának. 3