168062. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amidoxim-vegyületek előállítására

9 168062 10 2. táblázat Hatóanyag Dózis (vegyület száma) mg/kg Kontrollhoz viszonyított átl. testhőmérséklet-változás + °C 45: 46: 1 10 2 100 3 20 4 10 5 10 7 10 8 10 9 10 11 20 14 10 20 10 22 10 23 10 24 10 28 100 29 100 30 100 34 10 35 10 36 10 37 10 38 10 39 10 40 10 41 100 Imipramin (öszszehasonlító anyag) 10 0,7 0,8 1 0,6 0,5 0,6 0,4 0,5 0,5 0,4 0,8 0,5 0,3 0,8 1,1 0,8 1 1,1 0,7 0,7 0,5 0,5 0,3 0,2 1,1 0,4 Az (I) általános képletű vegyületek antidepresszáns hatásának vizsgálata során azt értékeltük, hogy a vegyületek fokozzák-e a yohimbin toxicitását és az amphetaminnal kiváltott sztereotip (ismétlődő) cselekvések számát. Amint ismert, a yohimbin centrális adrenerg hatással, míg az amphetamin centrális dopaminerg hatással rendelkezik. 10 15 20 25 30 35 40 2-[í 1,4-benzodioxanil)-5-oxi]-propionamidoxim, és 2-(2-etil-3-benzofuriloxi)-2-metil-propionamidoxim. 3. táblázat Hatóanyag (vegyület száma) Kontrollhoz viszonyított %-os pusztulásfokozódás 2 50 3 40 4 30 5 10 6 30 7 60 8 30 9 10 10 10 15 10 17 20 18 10 19 10 21 40 24 30 25 30 27 20 34 10 38 10 39 40 42 60 43 60 44 40 45 10 46 10 1 (20 mg/kg dózisban) 50 Imipramin (ösz-szehasonlító anyag) 50 A 20 mg/kg dózisban beadott 26. sz. vegyület a fenti körülmények között 50%-kal fokozta a 10 mg/kg dózisban beadott yohimbin toxicitását. c) Yohimbin toxicitásának fokozása: 45 A yohimbin fokozza az egy szerotonin-szintjét vagy csökkenti a norepinefrin-szintet. A kísérleteket Quinton módszerével végeztük [Brit. J. Pharmacol. 21, 51. (1963)]. Hím egereknek orálisan 50 mg/kg vizsgálandó vegyületet adtunk be, 50 majd 30 perc elteltével az állatoknak intraperitoneális úton 25 mg/kg yohimbin-hidrokloridot adtunk. A pusztulási százalékot 24 óra elteltével határoztuk meg. Az így kapott adatokból kiszámítottuk a kontrollokhoz (csak yohimbin-hidrokloriddal kezelt álla- 55 tok) viszonyított százalékos pusztulásfokozódást. Az eredményeket a 3. táblázatban közöljük. E kísérletben a korábban említett 1—41. sz. vegyületek egyes képviselőin kívül még a következő vegyületeket vizsgáltuk: 60 42 43 44 2-(7-benzofuriloxi)-butiramidoxim, 2-(4-benzofuriloxi)-butiramidoxim, 2-(2,3-dimetil-7-benzofuriloxi)-propionamidoxim, 65 d) Amphetaminnal kiváltott sztereotip cselekvések fokozása: Általánosan ismert, hogy az amphetamin sztereotip cselekvéseket vált ki. Az amphetamin e hatása arra vezethető vissza, hogy izgatja a dopaminerg receptorokat, és gátolja a neuronok dopaminfelvételét. Amint ismert, a thymoleptikumok fokozzák az amphetaminnal kiváltott sztereotip cselekvéseket. A kísérleteket külön ketrecekben tartott hím patkányokon végeztük; egy-egy kísérletben 5—5 patkányt használtunk fel. A patkányoknak intraperitoneális úton 10 mg/kg amphetamint adtunk be, majd 30 perc elteltével 10 mg/kg vizsgálandó vegyületet adtunk orális úton az állatoknak. Az állatokat 150 percig tartottuk megfigyelés alatt, ez idő alatt 30 percenként vizsgáltuk az állatok sztereotip cselekvéseit. A sztereotip cselekvések intenzitását az alábbi számskálával jellemeztük: 0: az állat mozdulatlan és alszik 1: az állat éber, azonban mozdulatlan