168055. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált karbonsavamidok előállítására

168055 3 4 4-klór-fahéjsav, 2-, 3- vagy 4-fluor-fahéjsav, 2-, 3- vagy 4-bróm-fahéjsav, 2-metil-3-etil-fahéjsav, 3,4-dimetil-fahéjsav, 2,3-dimetoxi-fahéjsav, 3,4-dimetoxi-fahéjsav, oc-metil-3,4-dimetoxi-f ahéjsav, 0-metil-3,4-dimetoxi-fahéjsav, 3,4-dietoxi-fahéjsav, 2,4,5-trimetoxi-fahéjsav, 5 2.4-diklór-fahéjsav, 3,4-metilén-dioxi-fahéjsav és 3,4-trimetilén-fahéjsav. A találmány szerinti eljárásban ilyen aromás karbonsavak reakcióképes funkciós származékait alkalmazzuk kiindulási anyagként. A karbonsav-származékok lehetnek csak halogenidek, 10 savanhidridek, vegyes savanhidridek és észterek, továbbá a karbonsav és karbodiimid reakciótermékei stb. Ezek a reakcióképes funkciós származékok könnyen előállíthatók az irodalomban ismertetett 15 módszerek szerint a II általános képletű aromás karbonsavakból. Például a savkloridokhoz könnyen hozzájuthatunk az aromás karbonsavnak minden oldószer nélkül vagy vízmentes benzolban tionil-kloriddal visszafolyatás közben több óra hosszat végzett 20 forralásával. Az észterek a megfelelő aromás karbonsavnak egy sav jelenlétében valamely alkohollal való melegítésével állíthatók elő. Vegyes savhalogenidek egy klórhangyasav-észterrel való reagáltatással készülhetnek. 25 III általános képletű amino-benzoesavként antranilsav, m-aminobenzoesav és p-amino-benzoesav használhatók. III általános képletű amino-benzoesav észtereként antranilsavészterek, m-amino-benzoesav-észterek és p-amino-benzoesav-észterek alkalmazhatók. 30 A fent említett amidálás ismert módszerek szerint hajtható végre. Ha például reakcióképes funkciós származékként egy savhalogenidet használunk, a savhalogenid iners oldószerben egy bázis jelenlétében egy III általános képletű amino-benzoesawal vagy annak 35 észterével reagáltatható. Ebben az esetben bázisos anyagként egy tercier szerves bázis, például trimetilamin, tietil-amin vagy piridin vagy szervetlen bázisként egy alkálifém-hidroxid, nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát alkalmazhatók. Iners oldószerként klo- 40 roform, metilén-klorid, aceton, benzol, toluol, tetrahidrofurán, dioxán vagy dimetil-formamid alkalmasak. Ilyen bázisos anyag használata helyett a reakció a III általános képletű vegyület feleslegének, például a II általános képletű vegyülethez képest több mint 2 45 mól használatával hajtható végre. A találmány szerinti eljárást előnyösen úgy végezzük, hogy a III általános képletű vegyületet feloldjuk a II általános képletű vegyülethez viszonyítva 5—40-szeres mennyiségű vízmentes kloroform és 50 2-15-szörös mennyiségű vízmentes piridin elegyében, majd a keverékhez hűtés és keverés közben hozzáadjuk a II általános képletű vegyület vízmentes kloroformmal készült oldatát, és az egészet visszafolyatás közben néhány óra hosszat forraljuk. 55 Az így kapott reakcióterméket csökkentett nyomáson koncentráljuk, és a maradékot vízbe öntjük. A vizes keveréket ezután sósavval enyhén megsavanyítjuk. A kicsapódott kristályokat szűréssel elválasztjuk, majd megfelelő szerves oldószerből átkristályosítva 60 megkapjuk az I általános képletű terméket. * Ha a II általános képletű kiindulási aromás karbonsav benzolgyűrűje hidroxilcsoporttal van szubsztituálva, akkor az ilyen vegyület hidroxilcsoportját acetilcsoporttal vagy hasonlóval védjük a III általános_65 képletű vegyülettel való reagáltatás előtt. Az ilyen védőcsoportok utóbb ismert módon eltávolíthatók. Az így kapott karboxilcsoportot hordó I általános képletű vegyületek ismert módszerekkel átalakíthatók fiziológiailag elviselhető sóikká. Például egy I általános képletű vegyület alkoholos oldatához ekvimoláris mennyiségben hozzáadjuk nátrium-hidroxid vizes oldatát, és a keveréket kellő ideig melegítve a savas vegyületet átalakítjuk nátriumsójává. Ilyen fiziológiailag elviselhető sókként megemlíthetjük a nátriumsón kívül az egyéb alkálifémsókat, például a káliumsót és a lítiumsót, alkáliföldfémsókat, például a magnéziumsót és a kalciumsót, a szerves aminokkal alkotott sókat, például piperidin, trietanolamin és dietilaminoetilamin sóját, valamint az ammóniumsókat. Azt találtuk, hogy az I általános képletű vegyületek a betegeknek perorálisan beadva gátolják a kísérletileg előidézett allergiás sokkot (például re ágin és sajátos antigénje közötti antigén-antitest reakció okozta bőrgyulladást). Azt is megfigyeltük, hogy az új vegyületek megakadályozzák a hízósejtek (fejér vérsejtek) bizonyos fajta antigén-antitest reakció (például a reagin antitest és sajátos antigénje közötti reakció) okozta szétesését, és vegyi anyagoknak a hízósejtekből való kiszabadulását. E jellegzetesség következtében várható, hogy az új vegyületeknek antiallergiás hatása van, és alkalmasak allergiás betegségek, mint az asztma, szénanátha, csalánkiütés, atópiás bőrgyulladás kezelésére. Valóban azt találtuk, hogy a vegyületek enyhítik az emlősök kísérleti asztmája során megfigyelt kedvezőtlen légzési és vérnyomási tüneteket. A találmány szerinti vegyületekre jellemző, hogy a fenilgyűrűn legalább egy halogénatom vagy hidroxil-, alkil- vagy alkoxicsoport van szubsztituensként. Ha a vegyület nem hord ilyen szubsztituenst, akkor antiallergikus hatása gyenge, és gyakorlati használhatósága csekély. Az alkil- vagy alkoxicsoport egyenes vagy elágazó szénláncú lehet. Az 1—4 szénatomot tartalmazó csoportok között farmakológiai hatás tekintetében nincs szignifikáns különbség. Ha a fenilcsoportnak két alkil- vagy alkoxi-szubsztituense van, azok együtt gyűrűt alkothatnak. Például a metiléndioxicinnamoiKamino-benzoesavnakerős antiallergikus hatása van. A halogén szubsztituens klóratom, fluoratom vagy brómatom lehet. Az ilyen halogénatomot tartalmazó vegyületek szintén erős antiallergikus hatásúak. A fenilcsoport szubsztituenseinek száma 1—3 lehet. Általában a farmakológiai hatásosság fokozódik a fenilcsoport szubsztituenseinek számával. A fenilcsoporton hidrofilcsoportot, például 2,3-dihidroxi-propoxi- vagy karboximetoxi-csoportot tartalmazó vegyületek farmakológiai hatása gyenge. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületekben az aminobenzoesav-csoport karboxilcsoportja 2-, 3- vagy 4-helyzetben lehet. Az ilyen karboxilcsoportot tartalmazó vegyületek sói, nevezetesen alkáliiemsói farmakológiailag ugyanolyan hatásosak, mint a szabad savcsoportot tartalmazó vegyületek, viszont a kevés szénatomos alkoholokkal alkotott megfelelő észterek farmakológiai hatása gyengébb. Közelebbről a találmány a fenilcsoportban szubsztituált cinnamoil-amino-benzoesav-származékok és 2