168055. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált karbonsavamidok előállítására
168055 hidrocinnamoil-amino-benzoesav-származékok előállítására vonatkozik. Ezeknek a vegyületeknek emlősöknek és az embernek perorálisan beadva erős antiallergiás hatása van. Mind ez ideig a dinátrium-kromoglukát volt az egyetlen gyógyszer, amely megakadályozta a hízósejtek szétesését és vegyi anyagoknak a hízósejtekből való kiszabadulását. Ez a vegyület azonban perorálisan alkalmazva veszít a farmakológiai hatásából, és alkalmazhatósága természetesen korlátozott. Ennélfogva már régen szükségesnek mutatkozott egy perorálisan kellő terápiás hatású antiallergikus szer kidolgozása. A fenilcsoportban szubsztituálatlan cinnamoil-amino-benzoesavat Reinicke szintetizálta (Liebig's Ann. Chem. 341, 94-96). Ennek a vegyületnek azonban emlősöknek perorálisan beadva csak csekély antiallergiás hatása van, és a gyakorlati gyógyászatban így aligha találhat alkalmazásra. A következő rjéldák részletesebben szemléltetik a találmány szerinti eljárás gyakorlati végrehajtását. A hőmérsékleti adatokat Celcius-fokban adjuk meg, és nincsenek korrigálva. 1. példa 2,6 g 4-amino-benzoesavat feloldunk 20 ml vízmentes kloroform és 10 ml vízmentes piridin elegyében. Az oldathoz hűtés közben hozzá csepegte tünk 20 ml 3,2 g 4-acetoxi-cinnamoil-kloridot tartalmazó vízmentes kloroformot. A reakciókeveréket visszafolyatás közben 2 óra hosszat forraljuk, majd csök-5 kentett nyomáson bepároljuk. A maradékot vízbe öntjük, és a folyadékot sósavval gyengén megsavanyítjuk. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva és alkoholból átkristályosítva 2,9 g 4-{4'-acetoxi-cinnamoilamino)-benzoesavat kapunk. Olvadáspontja 10 bomlás közben 305—307 °C. 2,7 g 4-(4'-acetoxi-cinnamoilamino)-benzoesav és 50 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat keverékét 1 óra hosszat melegítjük, majd lehűtjük, és gyengén megsavanyítjuk sósavval. A kivált kristályokat 15 szűréssel elválasztva és vizes alkoholból átkristályosítva 1,75 g 4-(4'-hidroxi-cinnamoil-amino)-benzoesavat kapunk. Olvadáspontja bomlás közben 306-307 °C. 1,42 g 4-(4'-hidroxi-cinnamoilamino)-benzoesavat feloldunk 100 ml meleg etanolban. Az oldathoz 20 hozzáadjuk 0,21 g nátrium-hidroxid 3 ml vízzel készült oldatát, a keveréket 30 percig melegítjük, majd lehűtjük, és a kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk. így 1,2 g 4-(4'-hidroxi-cinnamoilamino)benzoesav-nátriumsót kapunk. 25 Hasonló módon állíthatók elő a következő szubsztituenseket tartalmazó IV általános képletű vegyületek. Rt és R 2 mindig hidrogénatomot képvisel. Sorn X -COOH helyOlvadáspont Átkristályosító oldószám zete °C szer 1. 1 4'-OH 2 220,5-221,5 vizes alkohol 2. 1 4'-OH 4 306-307 (bomlik) vizes alkohol 3. 1 2'-OH 2 230-231 vizes alkohol 4. 1 2'-OH 3 267-268 vizes alkohol 5. 2 2'-OH 3'-OMe 2 206-208 vizes alkohol 6. 2 2'-OH 3'-OMe 4 307-307,5 (bomlik) vizes alkohol 7. 2 4'-OH 3'-OMe 2 230-232 alkohol 8. 2 4'-OH 3'-OMe 3 238-239,5 vizes alkohol 9. 2 3'-OH 4'-OH 2 204-206 (bomlik) vizes alkohol 10. 3 2'-Br4'-OH5'-OMe 2 249-250 vizes alkohol 11. 2 4'-OH 3'-OMe 4 250-251 vizes alkohol 2. példa Az 1. példában leírt módon eljárva, de a szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó cinnamoil-klorid helyett 3-metoxi-4-acetoxi-hidrocinnamoil-kloridot használva a 3-aminobenzoesawal végzett reakcióhoz, és a reakcióterméket hidrolizálva 3-(3'-metoxi-4'-hidroxi-hidrocinnamoilarnino)-benzoesavat kapunk. Olvadáspontja vizes alkoholból való átkristályosítás után 218-220 °C. 3. példa 4,3 g 4-amino-benzoesavat feloldunk 100 ml vízmentes kloroform és 19 g vízmentes piridin elegyében. Az oldathoz hűtés közben hozzácsepegtetünk 5,4 g 3,4-dimetoxi-cinnamoilkloridot tartalmazó 100 ml vízmentes kloroformot. A keveréket visszafolyatás közben 1,5 óra hosszat forraljuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot vízbe öntjük, és a 50 folyadékot sósavval enyhén megsavanyítjuk. A kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk, és alkoholból átkristályosítva 5,6 g 4-(3',4'-dimetoxi-cinnamoilamino)-benzoesavat kapunk. Olvadáspontja 267—269 °C. 5t 1,5 g 4-(3',4'-dimetoxi-cinnamoilamino)-benzoesavat feloldunk 150 ml meleg etanolban, és az oldathoz hozzáadjuk ekvimoláris mennyiségű nátrium-hidroxidnak 2 :1 arányú etanol-víz eleggyel készült oldatát. A kivált fehér kristályokat szűréssel elválasztjuk, 60 és csökkentett nyomáson megszárítva 1,0 g 4-(3',4'-dimetoxi-cinnamoilamino)-benzoesavas nátriumot kapunk. A fentiekkel analóg módon állíthatók elő a következő szubsztituenseket tartalmazó IV általános kép-65 létű vegyületek: 3
