168036. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített tiazol-2-karbonsav- imidok előállítására

168036 Vizsgált anyag Dózis Karragenin-ödémasorszáma mg/kg gátló hatás p.o. % 100 100 64 19 A legaktívabbnak talált 2-es jelzésű vegyületet (4-(3 '-piridil)-tiazol-2-karbonsav-N-metil-amid) részletesebben is megvizsgáltuk. A karragenin-ödéma gátlás 10 "mellett vizsgáltuk az ún. „vatta-granuloma" teszten is a gyulladáscsökkentő hatást. A következő eredményeket kaptuk: Karragenin-ödéma gátló ED50

i. p. = 74 mg/kg; „vatta-granuloma" gátló ED50

i. p. = 91 mg/kg/nap 15 (egy hetes kezelés alatt). A találmány szerinti eljárást az alanti kiviteli példákban részletesen ismertetjük: 1. példa 20 4 (3'-Piridil)-tiazol-2-karbonsavamid (1) előállítása a) 25 ml metanol és 25 ml 25%-os vizes ammóniaoldat elegyebe keverés közben beadagoltunk 8,5 g 4-(3'-piridil)-tiazol-2-karbonsav-etilésztert. Sötétsárga oldatot kaptunk, amelyből hamarosan sárgásfehér 25 kristályok váltak ki. Ezeket elkülönítettük és 60C°-on megszárítottuk. így 7,1 g (95%) 4-(3'-piridil)tiazol-2-karbonsavamidot kaptunk, mely dimetilformamid és izopropanol elegyéből átkristályosítva 247-250 C°-on olvad. 30 b) 28,1 g 3-brómacetil-piridin-hidrobromid, 10,4g oxálsav-monoamid-monotioamid és 90 ml abszolút etanol keverékét 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával forraltuk, majd 60 °C hőmérsékleten vákuumban az elegyet szárazra pároltuk; a maradékot vízzel elkevertük és kálium-karbonát hozzáadagolásával hűtés közben meglúgosítottuk. A kivált kristályos anyagot szűrtük, vízzel mostuk, szárítottuk. így 13,8 g (67%) 4-(3'-piridil)-tiazol-2-karbonsavamidot kapunk, mely dimetilformamid és izopropilalkohol elegyéből átkristályosítva 246-249 C°-on olvad. 2. példa 4 (3'-Piridil)-tiazol-2-karbonsav-N-metil-amid (2) előállítása 7,05 g 4-(3'-piridil)-tiazol-2-karbonsav-etilésztert 25 ml metanolban oldottunk, és hozzáadtunk 25 ml 17% metilamint tartalmazó metanolt, és az oldatot jól lezárva szobahőmérsékleten tartottuk 4 napon keresztül. A 4-(3'-piridil)-tiazol-2-karbonsav-N-metil-amid kristályait elkülönítettük. Az anyalúg betöményítéséval további anyagmennyiséget nyertünk. Hozam: 3,7 g (56%); metanolból átkristályosítva, op.: 154-156°C. A 2. példában leírtak szerint eljárva, de metilamin helyett etil-, i-propil-, n-butil-, allil-, ciklopropil-, béta-dimetilamino-etil-, béta-dietilamino-etil-, bétahidroxi-etil-, 2-furfuril-, benzil-, ciklopentil-amint, illetve morfolint és piperidint alkalmazva az alábbi származékokat állítottunk elő: O. p. °C Hozam % 3. 4-(3'-piridil)-iiazol-2-karbonsav-N-etil-amid-hidroklorid 4. 4-(3 '-piridil)-tiazol-2-karbonsav-N-izopropil-amid-hidroklorid 5. 4-(3'-piridil)-tiazol-2-karbonsav-N-(n-butil)-amid-hidroklorid 6. 4-(3'-piridil)-tiazol-2-karbonsav-N-allil-amid 7. 4-(3 '-piridil)-tiazol-2-karbonsav-N-ciklopropil-amid 8. 4-(3'-piridi l)-tiazol-2-karbonsav-N-(béta-dimetil-airúno-etil)-amid-dihidroklorid 9. 4-(3'-piridil)-tiazol-2-karbonsav-N-(béta-dietil-amino-etil)-amid-dihidroklorid 10. 4-(3'-piridil)-tiazol-2-karbonsav-N-(béta-hidroxi-etil)-amrd 11. 4-(3'-piridil)-tiazol-2-k arbonsav-N-(2'-furil-metil)-amid 12. 4-(3'-piridil)-tiazol-2-karbonsav-N-benzil-amid 13. 4-(3 '-piridil)-tiazol-2-karbonsav-N-ciklopentil-amid 14. N-(4-(3'-piridil)-tiazol-2-karbonil)-morfolin 15. N-(4-(3'-piridil)-tiazol-2-karbonil)-piperidin 170--176 67 183--186 80 146--152 64 97--98 86 128--131 80 200--204 63 209--216 73 132--134 84 98--100 53 103--105 55 124--126 48 144--146 84 94--96 75 16. példa 4^(4'-Piridil)-tiazol-2-karbonsav-N-ciklopropilamid-hidroklorid (16) előállítása 6,63 g 4-(4'-Piridil)-tiazol-2-karbonsav-etilészterhidrobromid 50 ml metanollal készített szuszpenziójához 5 ml ciklopropilamint adagoltunk, és a kapott vörös oldatot szobahőmérsékletért kevertük 2 órán keresztül. Ezután az oldószert és az amin fölöslegét csökkentett nyomáson eltávolítottuk, a maradékot felvettük 20 ml izopropanolban és sósavas izopropanollal pH 3-ig savanyítottuk. A sósavas sót ismert módon elkülönítettük és metanolból 'átkristályosítottuk. Hozam: 2,41 g (73,7%), o. p.: 269-272 °C. 17. példa 4 (3'-Piridil)-tiazol-2-il-ecetsav-amid (17) előállítása 20 ml 25%-os vizes ammóniaoldat és 12 ml metanol elegyebe keverés és jegesvizes hűtés közben 50 55 beadagoltunk 11,6 g 4-(3'-piridil)-tiazol-2-il-ecetsavetilészter-hidrobromidot. Az elegyet 6 órán át kevertük szobahőmérsékleten, végül egy éjjelen át hűtőszekrényben tartottuk. Ily módon 5,2 g (68%) 4-(3'-piridil)-tiazol-2-il-ecefsavamidot kaptunk. O. p.: 170-172 ° (acetonból átkristályosítva). 18. példa 4-(3'-Piridil)-tiázol-2-il-ecetsav-N-ciklopropilamidhidroklorid (18) előállítása 9,5 g 4-(3'-piridil)-tiazol-2-il-ecetsav-metilészterhidrobromidot 30 ml metanollal és 9 ml ciklopropil-60 aminnal reagáltattunk szobahőmérsékleten 48 órán keresztül. Az oldószert és az amin fölöslegét csökkentett nyomáson eltávolítottuk, a maradékot vízben oldottuk, a vizes oldatot nátrium-hidrogén-karbonáttal 65 meglúgosítottuk, és a levált olajos terméket kloro-3