168036. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített tiazol-2-karbonsav- imidok előállítására

3 168036 4 °C és az alkalmazott oldó- vagy hígítószer forráspontja közé eső hőmérsékleten valósítjuk meg. Az I általános képletű tiazol-2-karbonsav- és tiazol-2-il-ecetsavamidok az R1 gyök minőségétől és a reakciókörülményektől függően bázis vagy halogén- 5 hidrogénsavas só formájában keletkeznek. Mind a bázisok, mind a sók a reakcióelegyből önmagában ismert módon elkülöníthetők, és gyakorlati célokra átalakítás nélkül is felhasználhatók. Amennyiben a halogénhidrogénsavas sóból a terméket bázis formája- 10 ban kívánjuk előállítani, eljárhatunk úgy, hogy a sót vízben oldjuk, a vizes oldatot meglúgosítjuk, és az amidbázist önmagában ismert módon elkülönítjük. Bázisos anyagokként alkáli- és alkáliföldfémek hidroxidjait, karbonátjait, hidrogén-karbonátjait, vagy 15 ammónia vízzel vagy szerves oldószerekkel, így például alkoholokkal képezett oldatát alkalmazhatjuk. Amennyiben a végterméket só formájában kívánjuk előállítani, az amidbázist a megfelelő sav segítségé- 20 vei, önmagában ismert módon sóvá alakítjuk. Sóképzésre savként klórhidrogén, brómhidrogén, kénsav vagy foszforsav jönnek elsősorban tekintetben. Az (I általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból értékes anyagok. Jelentős gyomorsavelválasztást csökkentő hatással rendelkeznek patkányokon, és gátolják a különböző kísérletes fekélyeket is. Az eddig terápiásán alkalmazott savelválasztást gátló anyagokkal szemben jelentős előnyük, hogy hatásukat nem a kolinerg rendszeren keresztül fejtik ki. Mivel nem paraszimpatolitikumok, elmarad az atropinszármazékok számos mellékhatása (szájszárazság, pupillatágulat, akkomodációs zavarok stb.), így kontraindikációjuk nincs. A gyomrosav-elválasztást és a Shay-féle fekélygátlást H. Shay és munkatársai (Gastroenterology 5, 43, 1945), az immobilizációs és az inzulin okozta fekélyek gátlását Borsy és munkatársai (Acta Pharm. Hung. 38, 151, 1968), a midriatikus hatást pedig -amely a vegyület antikolinerg vagy nem-antikolinerg hatását hivatott eldönteni - P. Pulewka módszerével (Arch. f. exp. Path. u. Pharm. 168, 307, 1932) vizsgáltuk. Az (I) általános képletű vegyületekre jellemző farmakológiai adatokat az 1. táblázatban tüntettük fel. 1.táblázat Tiazol-2-karbonsavamidok gyomorsav-elválasztás- és fekélygátló hatásának vizsgálata patkányokon Gyomorsav Fekélygátló EDS0 Antikoline rg hatás Akut toxicitás Vizsgált vegyület elválasztást gátló mg/kg p.o. hatás EDS0 LDS0 mg/kg száma ED50 illeum Pulewka mg/kg, p.o. Shay Immobil. Inzulin gamma/ml mg/kg 2. 45 40 23 20 >1 >100 860 190 3. 40 >40 >40 15 >1 >100 640 220 4. >40 35 >40 28 >1 >100 750 260 5. 40 >40 >40 25 >1 >100 1100 300 8. >40 >40 — >40 >1 >100 650 240 9. >40 >40 ->40 >1 >100 910 170 13. 40 >40 — >40 >1 >100 >800 300 17. >40 >40 >40 >40 >1 >100 >1500 1100 methanthelin 20 15,2 20,7 11,5 3-10 17,0 320 76 Összehasonlító anyagként methanthelint (dietil(2-hidroxi-etil)-metil-ammóniumbromid, xantén-9-karboxilát) alkalmaztunk. Az 1. táblázat adatai világosan mutatják továbbá, hogy a találmányi bejelentésben foglalt vegyületeknek akár perorális, akár intraperitoniális toxicitása jóval kevesebb, mint az összehasonlító anyagként alkalmazott methantheliné. Egyes vegyületek esetében ez az eltérés csaknem nagyságrendi jellegű, a találmányi bejelentésben foglalt vegyületek javára. Ezen felül a találmányi bejelentésben foglalt vegyületek terápiás indexe is általában kedvezőbb a referens methanthelin indexénél. Összefoglalva tehát a találmányi bejelentésben foglalt anyagok előnye a jelenlegi szekréciógátló terápiás anyagokkal szemben: antikolinerg hatásuk nincsen, toxicitásuk csekély, terápiás indexük kedvező. A vegyületek egy része a szekréció- és fekélygátló hatás mellett jelentős gyulladásgátló sajátosságot is mutat. A gyulladáscsökkentő hatás szempontjából a 50 55 60 65 fekélygátló hatás egyidejű fennállása igen kedvező, mivel közismert, hogy a gyógyászatban bevált és alkalmazott gyulladáscsökkentő anyagok általános mellékhatása a gyomorfekély indukálása. Az (I) általános képletű vegyületek hatásos napi adagja 10 mg és 500 mg között van. A vegyületek gyulladáscsökkentő hatását karrageninödéma teszten vizsgáltuk patkányokon Winter módszerével (Proc. Soc. Exp. Med., 111, 544 (1962)]. Patkányok hátsó lábának talpába 0,1 ml 10%-os karragenin-oldatot fecskendeztünk és a talptérfogat növekedését mértük 3 óra eltelte után. A vizsgálandó vegyületeket 100 mlg/kg-os dózisban adtuk perorálisan. Vizsgálati eredményeinket a 2. táblázat tartalmazza. 2.táblázat Tiazol-2-karbonsavamidok karragenin-ödéma gátló hatásának vizsgálata patkányokon 2