168027. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indazol-3-karbonsavhidrazidok előállítására
168027 7 8 Vegyület 5,6-dimetoxi-indazol -3-karbonsav-l'-(4"-nitrofenii) etilhidrazid 5,6-dimetoxi-indazol-3-karbonsav-benzilhidrazid amitriptilin Megjegyzés: Az amitriptilin kémiai neve: 5-[3-dimetil-amino-propi-lidén]10,l l-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptán (HCl). A 42. sz. vegyület terápiás szélessége jelentősen felülmúlja a közismert amitriptilinét. Találmányunkat az alábbi példákon mutatjuk be. 1. példa 23,6 g 5,6-dimetoxi-indazol-3-karbonsav-hidrazidot 100 ml aceton és 5 ml ecetsav elegyében 2 órán keresztül forralunk keverés közben. Lehűlés után 24 g 5,6-dimetoxi-indazol-3- karbonsav-izopropilidén-hidrazidot kapunk. Termelés: 87%. Op.: 294 °C. 2. példa 23,6 g 5,6-dimetoxi-indazol-3-karbonsav-hidrazidot és 11 g hexahidro-benzaldehidet 300 ml etanolban 2 órán keresztül forralunk keverés közben. Lehűlés után 26,3 g 5,6-dimetoxi-indazol-3-karbonsav-hexahidrobenzilidén-hidrazidot kapunk. Termelés: 80%. Op.: 230 °C. 3. példa 50 g 5,6-dimetoxi-indazol-3-karbonsav-hidrazidot és 20 g ciklohexanont 300 ml metilcelloszolvban forralunk keverés közben, ezután 1000 ml metanolba öntjük a reakcióelegyet. Lehűlés után 56,2 g 5,6-dimetoxi-indazol-3-karbonsav-ciklohexilidén-hidrazidot kapunk. Termelés: 85%. Op.: 290 °C. 4. példa 23,6 g 5,6-dimetoxi-indazol-3-karbonsav-hidrazidot és 19 g N-benzil-piperidont 300 ml etanolban 3 órán keresztül forralunk. Lehűlés után 33 g 5,6-dimetoxi-indazol-3-karbonsav-(N'-benzil- piperilidén-)-hidrazidot kapunk. Termelés: 81%. Op.: 252 °C. 5. példa 6 g 5-nitro-furfurilidén-diacetátot 100 ml etanolban szuszpendálunk, hozzácsepegtetünk 5 ml tömény kénsavat és 50 C°-on keverjük 10-30 percig, ezután 6 g 5,6-dimetoxi- indazol-3-karbonsav-hidrazidot adunk hozzá, amelyet 100 ml dimetil-formamidban előzőleg feloldottunk. 24 órás állás során 6,3 g anyag válik ki, amely azonos a táblázat 35. sz. vegyületével. Termelés: 70%. Op.: 334 °C. 6. példa 12 g 5,6-dimetoxi-indazol-3-karbonsav-hidrazidot 50 ml acetaldehidben oldunk, az oldatot 1 órán át keverjük. A közben kivált terméket leszűrjük, éterrel kimossuk és megszárítjuk. Ily módon 10,5 g 5,6-dimetoxi-indazol-3-karbonsav-etilidén -hidrazidot kaszáma 50%-os LDS0 . ., _, gátló dózis mg/kg tera P las mdex 45. 280 5000 17,9 40. 140 2000 14,3 13 225 17,8 punk (Op.: 155 °C). Ezt 100 ml izopropanolban 2 g nátrium-bór-hidriddel forraljuk 4 órán át, utána az izopropanol nagy részét ledesztilláljuk a reakcióelegyből. A maradékot vízzel és 1 ml ecetsavval, végül 10 15 ml ammóniaoldattal elegyítjük és kloroformmal extraháljuk. Bepárlás után 11 g sűrű olaj formájában marad vissza az 5,6-dimetoxi-indazol-3-karbonsav-etilhidrazid. Termelés: 83%. 20 7. példa Az 1. példa termékéből 8 g mennyiséget a levegő nedvességének kizárása mellett 100 ml dietilénglikolmonometiléterben keverünk -10 C°-on, hozzáadunk 25 3,7 g alumíniumkloridot, majd becsepegtetjük 2 g nátrium-bór-hidridnek azonos oldószerrel készült oldatát. A keverést néhány órán át 0 C° -on folytatjuk, ezután 1000 ml vízzel hígítjuk a kapott oldatot. Etilacetáttal végzett extrakciót követő bepárlás útján a 30 kapott terméket etanolból átkristályosítjuk. így 5,2 g 5,6-dimetoxi-indazol - 3 - karbonsav-2'-propil-hidrazidot kapunk. Termelés: 66%. Op.: 177 °C. 35 8. példa 26 g 5,6-dimetoxi-indazol-3-karbonsav-hidrazidot 30 ml dietilketon és 100 ml etanol elegyében a 2. példa szerinti módon reagáltatunk. 24,8 g terméket kapunk, amelyet 150 ml dietilénglikol-dimetiléterben 40 a levegő nedvességének kizárásával 0 C°-on keverünk, közben 18 g nátrium-bór-hidridet adagolunk hozzá kisebb részletekre osztva. 20 ml 48%-os éteres bórfluorid-oldat becsepegtetése után a kapott oldatot további 1—2 órán keresztül hidegen keverjük, utána 45 500 g apróra tört jég és 50 ml tömény sósav elegyéhez öntjük. Nyúlós anyag válik ki habzás közben. Kloroformmal extraháljuk. A szokásos módon feldolgozott oldatból visszamaradt nyersterméket etanolból átkristályosítjuk. így 20 g 5,6-dimetoxi-indazol-3-50 karbonsav-3'-pentil-hidrazidot kapunk. Termelés: 80%. Op.: 180 °C. 9. példa 12 g 5,6-dimetoxi-indazol-3-karbonsav-hidrazidot 55 30 ml aldollal keverünk. A hőmérséklet 35-40 C°-ra emelkedik. Az illékony részeket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot kloroform és etanol elegyében feloldjuk, majd az oldatot bepároljuk. A maradékot 50 ml izopropanolban 2 g nátrium-bór-60 hidriddel 2 órán keresztül forraljuk. Ezután 200 ml vizet adunk az oldathoz és ecetsavval megsavanyítjuk. Ezután a 6. példában ismertetett módon eljárva 9 g sűrű olajat kapunk, amely az 5,6-dimetoxi-indazol-3-karbonsav-(3 '-hidroxi-butil)-hidrazid. 65 Termelés: 58%. 4
