168017. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-amino-3-cefem-3-ol- 4-karbonsavszármazékok előállítására
55 168017 56 47. példa 0,140 g (0,4 mM) 7-béta-bróm-acetil-amino-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav (12. példa), 0,5 ml metanol és 0,047 g (0,5 mM) 4-amino-piridin elegyét 0,048 g (0,5 mM) diizopropil-etil-amin jelenlétében 40°-on reagáltatjuk; a reakció befejeződését rétegkromatográfiával ellenőrizzük. Bepároljuk, a maradékot elkeverjük aceton/dietil-éter 1:1 elegyével, leszűrjük és alaposan átmossuk. Az amorf belső só formájában előállított 7-béta-(alfa-4-amino-piridinium-acetií-amino)-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav rétegkromatogramban 0,20-0,3 Rf-értéket mutat (szilikagél; rendszer: n-butanol(piridin/ecetsav)víz 42:24:4:30); infravörös abszorpciós spektrum (ásványi olajban): jellemző sáv 5,65 M-nál. 48. példa A 12. példában leírt eljárással előállítható 7-bétabróm-acetü-amino-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsavat (körülbelül 0,15 mM-t) feloldunk 0,3 ml 17,3%-os metilénkloridös diizopropil-etil-amin-oldatban és hozzáadunk 0,3 ml dimetil-formamidban oldott 0,0126 g (0,18 mM) tetrazolt; az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig hagyjuk reagálni. A 10. példában leírt eljárás szerint dolgozva 3-metoxi-7-béta-(l-tetrazolilacetil-amino)-3-cefem-4-karbonsavat állítunk elő, mely rétegkromatogramban (szilikagél; rendszer: n-butanol(piridin/ecetsav)víz 42:24:4:30) 0,35-0,45 Rf-értéket mutat. 49. példa A 12. példában leírt eljárás szerint előállítható 7-béta-bróm-acetil-amino-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsavat (körülbelül 0,15 mM) feloldunk 0,3 ml 17,3%-os metilénkloridös diizopropil-etil-amin-oldatban és hozzáadunk 0,3 dimetil-formamidban oldott 0,0205 g (0,18 mM) 2-merkapto-l-metil-imidazolilt a 48. példában leírt eljárás szerint, melynél az elegyet 20 -on 7 órán át hagyjuk reagálni. A kapott 3-metoxi-7 - béta-( 1 -metil-2-imidazolil-tio-acetil-amino)-3-cefem-4-karbonsav rétegkromatogramban (szilikagél; rendszer: n-butanol(piridin/ecetsav)víz 42:24:4:30) 0,3-0,4 Rf-értéket mutat; infravörös abszorpciós spektrum (ásványi olajban): jellemző sáv 5,66 ju-nál. 50. példa A 12. példában leírt eljárás szerint előállítható 7-béta-bróm-acetil-amino-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsavat (körülbelül 0,15 mM) feloldunk 0,3 ml 17,3%-os metilénkloridös diizopropil-etil-amin-oldatban és hozzáadunk 0,3 ml dimetil-formamidban oldott 0,0,8 g (0,18 mM) 3-merkapto-l,2,4-triazolt a 48. példában leírt eljárással; az elegyet 20 -on 7 órán át hagyjuk reagálni. 3-Metoxi-7-béta-(l,2,4-triazol-3-il-t io -a cetil-amino)-3-cefem-4-karbonsavat kapunk, mely rétegkromatogramban (szilikagél; rendszer: n-butanol(piridin/ecetsav)víz 42:24:4:30) 0,3-0,4 Rf-értéket mutat. 51. példa A 12. példában leírt eljárással előállítható 7-béta-bróm-acetil-amino-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav (körülbelül 0,15 mM) 10 ml etanollal és 0,3 ml vízzel 30°-on készített oldatához hozzáadjuk 0,03 g nátrium-azid 0,5 ml vízzel készült oldatát. 15 óráig szobahőmérsékleten keverjük és fény kizárása mellett, a 10. példában leírt eljárással feldolgozzuk. 7-béta-azid o-acetil-amino-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsavat kapunk, mely rétegkromatogramban (szilikagél; rend-5 szer: n-butanol(piridin/ecetsav)víz 42:24:4:30) 0,40 Rf-értéket mutat; ultraibolya abszorpciós spektrum (etanolban): Xmax 264 mju-nál; infravörös abszorpciós spektrum (ásványi olajban): jellemző sávok 4,65 és 5,64/Li-nál. 10 52. példa 1,0 g 7-béta-(D-alfa-amino-alfa-fenil-acetil-amino)-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav és 10 ml aceton elegyéhez 0,8 ml trietil-amint adunk. Szobahőmérsékleten 15 24 óráig keverjük, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot vízben oldjuk, pH-ját 2 n sósavval 2,5-re állítjuk be, a csapadékot szűrjük és szárítjuk. A színtelen 7-béta-(2,2-dimetil-5-oxo-4-fenil-l ,3-diazal,-ciklopentil)-3-metoxi-cefem- 4-karbonsav ter -20 rnék rétegkromatogramban (szilikagél) 0,40 Rf-értéket mutat (rendszer; n-butanol(piridin/ecetsav(víz 40:24:6:30). 53. példa 25 0,100 g 7-béta-(D-alfa-amino-alfa-fenil-acetil-amino)-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav- és 5 ml abszolút metilénklorid szuszpenziójához hozzáadunk 0,0364 g trietil-amint és 10 percig keverjük; eközben az anyag nagy része feloldódik. —5°-ra lehűtjük és részletekben 30 hozzáadunk összesen 0,0652 g trietil-amin-kéntrioxikomplexet (olvadáspont 89-90°). 5 percig 0°-on keverjük, majd további két órán át 20°-on. Az oldatot 0,9 mM nátrium-alfa-etil-hexanoáttal kezeljük és a kivált terméket leszűrjük. Metilénkloridös és dietil-35 éteres mosás után a 3-metoxi-7-béta-(D-alfa-szulfoamino-alfa-fenil-acetil-amino)-3-cefem4-karbonsav dinátriumsó por alakú csapadékot nagyvákuumban megszárítjuk; rétegkromatogram (szilikagél): Rf = 0,10 (rendszer: n-butanol(ecetsav)víz 71,5:7,5:21); 40 ultraibolya abszorpciós spektrum (vízben): Xmax = 267 mß. 54. példa 0,100 g guanil-szemikarbazid-dihidroklorid 0,6 ml 45 vízzel készült lehűtött oldatához keverés közben hozzáadjuk 0,037 g nátrium-nitrit 0,4 ml vízzel készített oldatát, 10 percig 0°-on tovább keverjük és cseppenként 0°-on hozzáadjuk 0,186 g 7-béta-(D-alfaa min o - alfa-fenil-acetil-amino)- 3-metoxi-3-cefem4-50 karbonsav 4 ml vízzel készült, trietil-aminnal pH 7,5-re beállított oldatához. 1 óráig 0°-on keverjük, a csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Nyers 7-béta-[D-alfa-(3-guanil-ureido)-alfa-fenil-acetilamino]-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsavat kapunk, mely-55 nek Rf-értéke rétegkromatogramban (szilik agél; előhívás jódgőzzel): Rf~0,20-0,30 (rendszer: n-butanol(ecetsav)víz 67:10:23); ultraibolya abszorpciós spektrum (95%-os vizes etanolban): Xmax = 265 mp. 60 55. példa 0,5 g 3-metoxi-7-béta-fenil-acetil-amino-3-cefem4-karbonsavat tartalmazó szárazampullákat vagy fiolákat a következőképpen állítunk elő: 65 összetétel (1 ampullához vagy fiolához 28
