168017. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-amino-3-cefem-3-ol- 4-karbonsavszármazékok előállítására
168017 33 34 niumsóval, mint benzol-diazónium-klorid, vagy pozitív halogénatomot leadó reagenssel, mint N-halogénamid vagy -imid, például N-bróm-szukcinimid, kezeljük, előnyösen alkalmas oldószerben vagy oldószerkeverékben, mint hangyasav nitro- vagy ciano-alkánnal, a reakcióterméket hidroxücsoportot tartalmazó vegyülettel, mint vízzel vagy kisszénatomszámú alkanollal, például metanollal elbontjuk, vagy ha az RjA 5-amino-5-karboxi-valeril-csoportban az aminocsoport nincs helyettesítve és a karboxilcsoport például észterezés által védett, és R[b előnyösen acilcsoportot jelent, de hidrogénatomot is jelenthet, állni hagyjuk közömbös oldószerben, mint dioxánban vagy halogénezett alifás szénhidrogénben, például metilénkloridban és ha szükséges, a szabad vagy monoacilezett aminovegyületet ismert módon feldolgozzuk. R!A formilcsoportot savval, például p-toluol-szulfonsawal vagy sósavval, vagy gyengén bázikus vegyülettel, például híg ammóniával, vagy dekarbonilező reagenssel, például trisz-(trifenil-foszfin)-ródium-kloriddal kezelve is lehasíthatunk. RiA triaril-metil-, mint tritilcsoportot például savval, mint ásványi savval, például sósavval kezelve hasithatunk le. V általános képletű vegyületekben a metiléncsoport oxidatív lehasítását a 3-cefem-gyűrűváz 3-helyzetében oxocsoport kialakítása mellett ózonkezelés segítségével létrehozott ózonidvegyület képzése útján hajtjuk végre. Az ózont szokásosan oldószer, mint alkohol, például kisszénatomszámú alkanol, mint metanol vagy etanol, keton, például kisszénatomszámú alkanon, mint aceton, adott esetben halogénezett alifás, cikloalifás vagy aromás szénhidrogén, például halogén-kisszénatomszámú alkán, mint metilénkloridvagy széntetraklorid, vagy oldószerkeverék - beleértve víztartalmú keveréket — jelenlétében használjuk, hűtés vagy enyhe melegítés mellett, például -90 és + 40 °C között. A közbenső termékként képződő ozonidot redukcióval hasítjuk le, katalitikusan aktivált hidrogén nehézfémkatalizátor, mint előnyösen alkalmas hordozóval, mint kalcium-karbonáttal vagy szénnel ellátott nikkel- vagy palládiumkatalizátor jelenlétében, vagy kémiai redukálószert, mint redukáló nehézfémeket, beleértve nehézfémötvözeteket vagy -amalgámokat, például cinket, hidrogént leadó vegyület, mint sav, például ecetsav, vagy alkohol, például kisszénatomszámú alkanol jelenlétében, redukáló szervetlen sót, mint alkálifém-jodid, például nátrium-jodid, vagy redukáló szerves vegyületeket, mint hangyasav, redukáló szulfidvegyületet, mint kisszénatomszámú dialkil-szulfid, például dimetilszulfid, redukáló szerves foszforvegyületet, mint foszfin, mely adott esetben szubsztituált alifás vagy aromás szénhidrogéncsoportokat tartalmazhat szubsztituensként, mint kisszénatomszámú trialkil-foszfin, például tri-n-butil-foszfin, vagy triaril-foszfín, például trifenil-foszfin, továbbá foszfitokat, melyek adott esetben helyettesített alifás szénhidrogéncsoportot is tartalmazhatnak szubsztituensként, mint kisszénatomszámú trialkil-foszfit, szokásosan megfelelő alkoholadduktumok formájában, mint trimetil-foszfit, vagy foszfortartalmú triamidokat, melyek szubsztituensként adott esetben helyettesített alifás szénhidrogéncsoportokat tartalmaznak, például kisszénatomszámú hexaalkil-foszforossav-triamidok, például hexametil-foszforossav-triamid, az utóbbi előnyösen metanoladduktum formájában, vagy tetraciano-etilént használhatunk. A szokás szerint nem izolált ózonid hasítása általában az 5 előállításánál alkalmazott körülmények között történik, azaz alkalmas oldószer vagy oldószerkeverék jelenlétében, valamint hűtés vagy enyhe melegítés közben. Az oxidációs reakció végrehajtásától függően III 10 általános képletű vegyületet vagy a megfelelő 1-oxidot vagy a két vegyület keverékét kapjuk. Az ilyen keveréket III általános képletű vegyületre és a megfelelő 1-oxidra bonthatjuk szét például frakcionált kristályosítással vagy kromatografálással (például osz-15 lop-, rétegkromatográfia). A III általános képletű vegyületek kiindulási anyagként használt enolszármazékokká való átalakításánál az utóbbiakat nem kell előállításuk után izolálni; a III általános képletű vegyületekből való előállítá-20 suk után, előnyösen nyers reakcióelegy formájában, közvetlenül V általános képletű vegyületekké alakíthatók át. II általános képletű kiindulási anyagok ugyancsak előállíthatók úgy, hogy VI általános képletű vegyület -25 ben — ahol R2 és R 3 a fentebb megadott jelentésűek és R2 előnyösen karboxilcsoportot védő csoportot jelent és R0 A előnyösen karboxilcsoportot védő csoportot és R0 b hidrogénatomot vagy acilcsoportot, vagy R0 A és R 0 b együtt kétértékű aminocsoportot 30 védő csoportot jelent — a 7-helyzetű áminocsoportot felszabadítjuk és szükség esetén további lépéseket hajtunk végre. R0 A áminocsoportot védő és R 0 b acilcsoport megfelel az RiA , illetve R^ csoport jelentésének; 35 ezeket a csoportokat ismert módon, például a IV általános képletű vegyületekre leírtak szerint, lehasíthatjuk. II általános képletű kiindulási anyagok előállítására használt módszert azokban az esetekben alkalmazunk, amikor az áminocsoportot védő csoport nem 40 egyezik meg a kívánt I általános képletű termékével, így kiindulhatunk I általános képletű vegyületekből, ahol R!A például a fermentatív úton előállítható 3-cefemvegyület szokásosan jelenlevő 5-amino-5-karboxi-valeril-csoportját jelenti, melynek aminocsoportja 45 például acilcsoporttal, mint adott esetben halogénnel szubsztituált kisszénatomszámú alkanoil-, például diklór-acetil-, benzoil- vagy ftaloilcsoporttal, és/vagy a karboxilcsoport például észterező csoporttal, például difenil-metil-csoporttal előnyösen védve lehet, és Ríb 50 hidrogénatomot jelent, olyan vegyületekben, melyekben a 4-helyzetű karboxilcsoport adott esetben védve, például észterezve van — beleértve szililezést —, az 5 - amino - 5 - karboxi - valeril - amino - csoportot (adott esetben védett amino- és/vagy karboxilcsoporttal) 55 lehasítjuk ismert módon, például imid-halogenidet képző reagenssel kezelve, az imid-halogenidet iminoéterré átalakítva és az utóbbi hidrolízissel vagy alkoholízissel (például a leírt eljárás szerint) hasítva és az így kapott II általános képletű kiindulási anyag -60 melyben a 4-helyzetű, adott esetben védett karboxilcsoport ismert módon szabaddá tehető — hozzátartozik a találmány szerinti eljáráshoz. VI általános képletű vegyületek például úgy állíthatók elő, hogy VII általános képletű cefem-3-on-65 vegyületet vagy- a megfelelő 2,3- vagy 3,4-helyzetben 17
