168017. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-amino-3-cefem-3-ol- 4-karbonsavszármazékok előállítására
35 168017 36 kettőskötést tartalmazó enolt a 3-helyzetben -0-R3 általános képletű, funkcionálisan átalakított hidroxilcsoportot tartalmazó enolszármazékká alakítjuk át és - ha szükséges - a -C(=0)-R2A általános képletű védett karboxücsoportot szabad, vagy más csoporttal 5 védett karboxilcsoporttá alakítjuk át. Az enolszármazékok előállítása a fent leírt eljárás szerint történhet. A II általános képletű kiindulási anyagok ugyancsak előállíthatók úgy, hogy VIII általános képletű 2-cefemvegyületet megfelelő 3-cefemvegyületté izo- 10 merizálunk és - szükség esetén — kiegészítő lépéseket hajtunk végre. VIII általános képletű 2-cefemvegyületben szabad funkciós csoportok adott esetben, például a fentiek szerint, átmenetileg megvédhetők, és például VI 15 általános képletű vegyületeket is előállíthatunk, melyekben a -C(=0)-R2 általános képletű csoport szabad vagy védett karboxücsoportot jelent, de védett karboxilcsoport a reakció folyamán is képezhető. így VIII általános képletű 2-cefemvegyületet izo- 20 merizálhatunk úgy, hogy gyengén bázikus reagenssel kezeljük és a 2- és 3-cefemvegyület adott esetben kapott egyensúlyi keverékéből a II általános képletű 3-cefemvegyületet izoláljuk. Alkalmas izomerizáló reagensek például szerves 25 nitrogéntartalmú bázisok, mint aromás jellegű tercier heterociklikus bázisok, és elsősorban tercier alifás, aza-cikloalifás vagy aralifás bázisok, mint N,N,N-(kisszénatomszámú)-trialkil-aminok, például N,N,N-trimetil-amin, NJM-dimetil-N-etü-amin, N,N,N-trietil- 30 amin vagy N,N-diizopropil-N-etil-amin, N-(kisszénatomszámú)-alkil-aza-cikloalkánok, például N-metilpiperidin, vagy N-fenil-dimetil-amin, valamint keverékek, mint piridin-típusú bázis, például piridin és N,N,N-(kisszénatomszámú)-trialkil-amin, például tri- 35 etil-amin keveréke. Továbbá használhatók bázisok, különösen középerős-erős bázisok gyenge savakkal képezett sói, mint kisszénatomszámú alkán-karbonsavak alkálifém- vagy ammóniumsói, például nátriumacetát, trietil-amin-acetát vagy N-metil-piperidin- 40 acetát, valamint más hasonló bázisok vagy ilyen bázikus vegyületek keverékei. A bázikus reagensekkel történő izomerizálást olyan karbonsavszármazék jelenlétében hajthatjuk végre, amely alkalmas vegyes anhidrid képzésére, mint 45 karbonsavanhidrid vagy -halogenid, például piridin ecetsavanhidrid jelenlétében. Előnyösen vízmentes közegben dolgozunk, oldószer jelenlétében vagy anélkül, mint adott esetben halogénezett, például klórozott alifás, cikloalifás vagy aromás szénhidrogén, vagy 50 olyan oldószerkeverék jelenlétében, ahol a reagensként használt és a reakció körülményei között folyékony bázisok egyidejűleg oldószerként is szolgálhatnak, szükség esetén hűtés vagy melegítés mellett, előnyösen -30 és +100 °C hőmérséklettartomány- 55 ban, közömbös gáz-, például nitrogénatmoszférában és/vagy zárt edényben. Az így előállítható II általános képletű 3-cefemvegyületek ismert módon, például adszorpció és/vagy kristályosítás útján, elválaszthatók az adott esetben 60 még jelenlevő XVI általános képletű 2-cefemvegyületektől. XVI általános képletű 2-cefemvegyületek izomerizálását úgy is végrehajthatjuk, hogy azokat 1-helyzetben oxidáljuk, szükség esetén a II általános képletű 65 3-cefemvegyületek 1-oxidjainak izomer keverékét szétválasztjuk és a II általános képletű 3-cefemvegyületek 1-oxidjait redukáljuk. A 2-cefemvegyületek 1-helyzetű oxidációjához alkalmas oxidálószerek szervetlen persavak, melyeknek redoxipotenciálja legalább +1,5 Volt és nem-fémes elemekből állnak, továbbá szerves persavak, vagy hidrogén-peroxid és savak elegyi, különösen szerves savaké, melyeknek disszociációs állandója legalább 10~s . Alkalmas szervetlen persavak perjód- és perklórsav. Szerves persavak megfelelő perkarbon- és perszulfonsavak, melyeket ebben a formában alkalmazunk, vagy in situ képezzük őket, a karbonsavakhoz legalább ekvivalens mennyiségű hidrogén-peroxidot véve. Célszerű azonban nagy karbonsav-felesleget használni, ha például ecetsavat alkalmazunk oldószerként. Alkalmas persavak például perhangyasav, perecetsav, pertrifluor-ecetsav, permaleinsav-, perbenzoesav, monoperftálsav, p-toluolperszulfonsav. Az oxidációt hidrogén-peroxiddal és katalitikus mennyiségű, legalább 10~s disszociációs állandójú savval is végrehajthatjuk, amikor a savat kis koncentrációban, például 1-2% vagy kevesebb, de nagyobb mennyiségben is alkalmazhatjuk. Az elegy hatásossága elsősorban a sav erősségétől függ. Alkalmas elegyek például hidrogén-peroxid és ecetsav, perklórsav és trifluor-ecetsav elegyei. A fenti oxidációt alkalmas katalizátorok jelenlétében hajtjuk végre. így például perkarbonsavakkal végzett oxidáció legalább 10~s disszociációs állandójú sav jelenlétével katalizálható, és hatásossága az erősségtől függ. Katalizátorként alkalmazható savak például ecetsav, perklórsav és trifluor-ecetsav. Szokás szerint az oxidálószert legalább ekvimolekuláris mennyiségben használjuk, előnyösen 10-20%-os kis feleslegben. Az oxidációt enyhe körülmények között, például -50 C°-tól +100 C°-ig, előnyösen -10 °C és +40 °C között hajtjuk végre. 2-cefemvegyületeket a megfelelő 3-cefemvegyületek 1-oxidjaivá ózonkezeléssel is átalakíthatjuk, továbbá szerves hipohalogenit-vegyületekkel, mint kisszénatomszámú-hipokloritok, például terc-butilhipoklorit, melyeket közömbös oldószerek, mint adott esetben halogénezett szénhidrogének, például metilénklorid jelenlétében és körülbelül -10 °C és +30 °C között használunk, perjodátvegyületekkel, mint alkálifém-perjodátok, például káliumperjodát, melyeket előnyösen vizes közegben körülbelül pH 6-nál, -10 °C és +30 °C között használunk, jód-benzol-dikloriddal, melyet vizes közegben, előnyösen szerves bázis, például piridin jelenlétében és hűtés mellett, például -20 °C és 0 °C között használunk, vagy valamilyen más oxidálószerrel, amely alkalmas tiocsoportnak szulfoxidcsoporttá való átalakítására. A II általános képletű 3-cefemvegyületek 1-oxidjaiban, különösen azokban, melyekben R2 a fent megadott előnyben részesített jelentésű, az R2 csoportot a meghatározott kereteken belül más R2 csoporttá alakíthatjuk át. Alfa- és béta-1-oxidok izomerjeinek keveréke például kromatográfiásan szétválasztható. A II általános képletű 3-cefemvegyületek 1-oxidjainak redukcióját ismert módon redukálószer segítségével, szükség esetén aktív vegyület jelenlétében hajtjuk végre. Redukálószerként szóbajöhet: katalitikusan ak-18
