168017. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-amino-3-cefem-3-ol- 4-karbonsavszármazékok előállítására
21 168017 22 nil-amino-csoport, vagy 1 -kisszénatomszámú alkoxikarbonil-2-propilidén-amino-csoport, illetve acil-oxicsoport formában, mint a fent említett például terc-butil-oxi-karbonil-oxi-, 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-oxi- vagy 2-bróm-etoxi-karbonil-oxi-csoport, illetve észterezett karboxilcsoport formában, mint a fent említett, például difenil-metoxi-karbonil-csoport, illetve 0,0'-diszubsztítuált foszfono-, például 0,0'-dimetil-foszfono-csoport-, megvédhetjük és utólag, adott esetben a védőcsoport átalakítása után, például 2-bróm-etoxi-karbonil-csoportot 2-jód-etoxi-karbonilcsoporttá, ismert módon és a védőcsoport minőségétől függően, - például 2,2,2-triklór-etoxi-karbonilamino- vagy 2-jód-etoxi-karbonil-amino-csoportot alkalmas redukálószerrel kezelve, így cinkkel vizes ecetsavas közegben, difenil-metoxi-karbonil-aminovagy terc-butil-oxi-karbonil-amino-csoportot hangyasavas vagy trifluor-ecetsavas kezeléssel, aril- vagy aril-(kisszénatomszámú)-alkil-tio-amino-csoportot nukleofil reagenssel, mint kénessawal kezelve, aril -szulfonil-amino-csoportot elektrolitikus redukcióval, l-(kisszénatomszámú)-alkoxi-karbonil-2-propiüdén -amino-csoportot vizes ásványi savval kezelve, illetve terc-butil-oxi-karbonil-oxi-csoportot hangyasawal vagy trifluor-ecetsawal kezelve, vagy 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-oxi-csoportot kémiai redukálószerrel, mint cinkkel vizes ecetsavas közegben, illetve difenilmetoxi-karbonil-csoportot hangyasawal vagy trifluorecetsawal kezelve vagy hidrogenolízissel, illetve 0,0'-diszubsztituált foszfono-csoportot alkálifém-halogeniddel kezelve — szükség esetén, például részenként lehasítjuk. A találmány szerint előállítható IA általános képletű vegyületek ismert módon más IA általános képletű vegyületekké alakíthatók át. Védett, különösen — C(=0)-R2 A képletű észterezett karboxilcsoportot tartalmazó, a találmány szerint előállítható IA általános képletű vegyületben az említett észterezett karboxilcsoport ismert módon, például az R2 A csoport minőségétől függően, szabad karboxilcsoporttá alakítható át. Észterezett, például kisszénatomszámú alkilcsoporttal, különösen metilvagy etilcsoporttal észterezett karboxilcsoport hidrolízis útján gyengén lúgos közegben, például alkálifémvagy alkáliföldfém-hidroxiddal vagy -karbonáttal, például nátrium- vagy kálium-hidroxiddal kezelve, előnyösen pH 9—10-nél és adott esetben kisszénatomszámú alkanol jelenlétében szabad karboxilcsoporttá alakítható át. Alkalmas 2-halogén-(kisszénatomszámú)-alkil- vagy aril-karbonil-metil-csoporttal észterezett karboxilcsoport például Jcémiai redukálószerrel kezelve - mint fémmel, például cinkkel, vagy redukáló fémsóval, mint króm(H)-sóval, például króm(II)kloriddal, szokásosan hidrogént leadó szer jelenlétében, amely a fémmel naszcensz hidrogént tud'képezni, mint sav, elsősorban ecet-, valamint hangyasav, vagy alkohol, melyhez előnyösen vizet adunk —, aril-karbonil-metil-csoporttal észterezett karbonilcsoport ugyancsak nukleofil, előnyösen sóképző reagenssel, mint nátrium-tiofenoláttal vagy nátrium-jodiddal kezelve, alkalmas aril-metil-csoporttal észterezet karboxilcsoport például besugárzással, előnyösen ultraibolya fénnyel, például 290 nui alatt, ha az aril-metilcsoport például adott esetben 3-, 4- és/vagy 5-helyzetben van, például kisszénatomszámú alkoxi- és/vagy nitrocsoporttal helyettesített benzilcsoportot jelent, vagy hosszúhullámú ultraibolya fény hatására, például 290 m/r felett, ha az aril-metil-csoport például a 2-helyzetben nitrocsoporttal szubsztituált benzilcso-5 portot jelent, mint terc-butil- vagy difenil-metil-csoport, észterezett karbonilcsoport például alkalmas sawal, mint hagyasawal vagy trifluor-ecetsawal kezelve, adott esetben nukleofil reagens, mint fenil vagy anizol hozzáadása mellett, aktivált észterezett karb-10 oxilcsoport, továbbá anhidrid-formában jelenlevő karboxilcsoport hidrolízis útján, például savas vagy gyengén lúgos vizes oldattal, mint sósawal vagy vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal vagy 7-9 pH-jú vizes kálium-foszfát-pufferrel kezelve, és hidrogenolitiku-15 san hasítható észterezett karboxilcsoport hidrogenolízis útján, például hidrogénnel kezelve nemesfém-, például palládiumkatalizátor jelenlétében hasítható. Például szililezés vagy sztannilezés útján megvédett karboxilcsoportot szokásos módon, például vizes vagy 20 alkoholos kezeléssel tehetünk szabaddá.. Olyan IA általános képletű vegyületben, ahol RjA és Ríb csoport egyaránt acilcsoportot jelent, e csoportok közül az egyik, előnyösen a térbelileg kevésbé gátolt, például hidrolízissel vagy ammonolís 5 zissel szelektíven eltávolítható. A találmány szerint előállítható IA általános képletű vegyületben, amely -C(=0)-R2 általános képletű szabad karboxilcsoportot tartalmaz, a fenti csoport ismert módon védett karboxilcsoporttá alakít-30 ható át. így észtereket állíthatunk elő például alkalmas diazovegyülettel, mint diazo-(kisszénatomszámú)-alkánnal, például diazo-metánnal vagy diazobutánnal kezelve, vagy fenü-diazo-(kisszénatomszá-35 mú)-alkánnal, például difenil-diazo-metánnal, szükség esetén Lewis-sav - mint például bór-trifluorid -jelenlétében, vagy észterezésre alkalmas alkohollal észterező vegyület, mint karbodiimid, például diciklohexil-karbodiimid, valamint karbonil-diimidazol jelen-40 létében, továbbá N,N'-diszubsztituált 0- illetve S-szubsztituált izokarbamiddal izotiokarbamiddal melyben 0- vagy S-szubsztituens például kisszénatomszámú alkil-, különösen terc-butil-, fenil-(kisszénatomszámú)-alkil- vagy cikloalkilcsoport, és N- illetve 45 N'-szubsztituens például kisszénatomszámú alkil-, különösen izopropil-, cikloalkil- vagy fenilcsoport, vagy valamilyen más ismert és alkalmas észterezési eljárással, mint a sav sóját alkohol reakcióképes észterével és erős szervetlen sawal, valamint erős 50 szerves szulfonsavval reagáltatva. Továbbá savhalogenidek, mint -kloridok (például oxalil-kloridos kezeléssel előállítva), aktivált észterek (például N-hidroxi-nitrogénvegyületből előállítva, mint N-hidroxi-szukcinimid), vagy vegyes anhidridek (például halogén-han-55 gyasav kisszénatomszámú alkil-észtereivel, mint klór-hangyasav-etil- vagy klór-hangyasav-izobutilészterrel, vagy halogén-ecetsavhalogenidekkel, mint triklór-ecetsavkloriddal előállítva) alkoholokkal reagáltatva, adott esetben bázis jelenlétében, mint piri-60 din, észterezett karboxilcsoporttá alakíthatók át. - C(=0)-R2 általános képletű észterezett csoportot tartalmazó vegyületben az említett csoport hasonló képletű más észterezett karboxilcsoporttá alakítható át, például 2-klór-etoxi-karbonil- vagy 2-bróm-etoxi-karbonil-csoport jodiddal, mint nátri-65 um-jodiddal, alkalmas oldószer jelenlétében, mint 11
