168017. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-amino-3-cefem-3-ol- 4-karbonsavszármazékok előállítására
23 168017 24 aceton. 2-jód-etoxi-karbonil-csoporttá alakítható át. Vegyes anhidridek előállításához -C(=0)-R2 általános képletű szabad karbóxilcsoportot tartalmazó IA általános képletű vegyületet, előnyösen annak sóját, különösen alkálifém-, például nátrium-, vagy ammónium-, például trietil-ammóniumsóját, reakcióképes származékkal, mint savhalogeniddel, például kloriddal, például halogén-hangyasav^kisszénatomszámú)-alkil-észterrel vagy Idsszénatomszámú alkán-karbonsav-kloriddal reagáltatjuk. -C(=ÍO)-R2 általános képletű szabad karbóxilcsoportot tartalmazó vegyületben az említett csoportot adott esetben helyettesített karbamoil- vagy hidrazino-karbonil-csoporttá is átalakíthatjuk úgy, hogy előnyösen reakcióképes, funkcionálisan átalakított, származékokat, mint a fent említett aktivált észtereket is, vagy a megfelelő sav vegyes anhidridjét ammóniával vagy aminnal - beleértve hidroxil-amint vagy hidrazmokat — reagáltatjuk. Szerves szilil- vagy sztannilcsoporttal védett karbóxilcsoportot ismert módon, úgy képezhetünk, hogy IA általános képletű vegyületeket, ahol az R2 hidroxilcsoport, vagy ezek sóit, mint alkálifém-, például nátriumsóit, alkalmas szililező vagy sztannilező vegyülettel kezeljük (lásd például az 1 073 530 számú nagybritanniai vagy a 67/17107 számú holland szabadalmi leírást). Továbbá az R^, R,b és/vagy R 2 csoport átalakított funkciós csoportjait, mint szubsztituált aminocsoportokat, acilezett hidroxilcsoportokat, észterezett karboxilcsoportokat, vagy 0,0'-diszubsztituált foszfonocsoportokat ismert, például a fent leírt módszerekkel szabaddá tehetjük, vagy az RiA , Ri b és/vagy R2 csoport szabad funkciós csoportjait, mint szabad amino-, hidroxil-, karboxil- vagy foszfonocsoportokat ismert eljárásokkal, például acilezéssel illetve észterezéssel illetve szubsztituálással funkcionálisan átalakíthatjuk. így például aminocsoportot kén-trioxiddal, előnyösen szerves bázissal - mint Idsszénatomszámú trialkilamin, például trietil-amin — alkotott komplex formájában, szulfo-amino-csoporttá alakíthatjuk át. Továbbá a reakcióelegyet, mely 4-guanilszemikarbazid savaddíciós sójának nátrium-nitrittel való reagáltatásakor jön létre, IA általános képletű vegyülettel - ahol például az RíA amicsoportot védő csoport adott esetben helyettesített glicilcsoportot jelent — reagáltathatjuk és így az aminocsoportot 3-guanil-ureido-csoporttá alakíthatjuk át. Továbbá alifásán kötött halogénatomot, például adott esetben szubsztituált alfa-bróm-acetil-csoportot tartalmazó vegyületeket foszforossav-észterekkel, mint Idsszénatomszámú trialkil-foszfitvegyületekkel reagáltathat -juk és így megfelelő foszfonovegyületeket állíthatunk elő. Továbbá például IA általános képletű vegyületet, ahol RiA előnyösen alfa-helyzetben szubsztituált glicilcsoportot, mint fenil-glicil-csoport és R^ hidrogénatomot jelent, aldehiddel, például formaldehid, vagy ketonnal, mint Idsszénatomszámú alkanon, például aceton, reagáltathatjuk és így olyan IA általános képletű vegyületet kapunk, ahol R i és Ríb a nitrogénatommal együtt előnyösen a 4-helyzetben helyettesített és adott esetben a 2-helyzetben helyettesített 5-oxo-1 ,3-diaza-ciklopentil-csoportot jelent. IA általános képletű vegyületek sói ismert módon állíthatók elő, így savas csoportokat tartalmazó ilyen vegyületek sóit például fémvegyületekkel, mint alkalmas karbonsavak alkálifémsóival való kezeléssel, 5 például alfa-etil-kapronsav nátriumsójával, vagy ammóniával vagy alkalmas szerves aminnal állíthatjuk elő, amikor is a sóképző vegyületet előnyösen sztöchiometrikus mennyiségben, vagy csak kis feleslegben alkalmazzuk. Bázikus csoportokat tartalmazó IA álta(0 lános képletű vegyületek savaddíciós sóit szokásos módon, például savval vagy alkalmas anioncserélő reagenssel kezelve állíthatjuk elő. Sóképző, aminocsoportot és szabad karbóxilcsoportot tartalmazó IA általános képletű vegyületek belső sóit például sók, 15 mint savaddíciós sók izoelektromos ponton például gyenge bázissal való semlegesítésével, vagy folyékony ioncserélővel való kezelésével állíthatjuk elő. Sók szokásos módon a szabad vegyületekké alakíthatók át, fém- és ammóniumsó például alkalmas 20 sawal kezelve, és savaddíciós sók például alkalmas bázissal kezelve. Előállított izomer keverékek ismert módszerekkel az egyedi izomerekre választhatók szét, diasztereomer-keverékek például frakcionált kristályosítással, 25 adszorpciós kromatográfiával (oszlop- vagy rétegkromatográfia), vagy egyéb alkalmas elválasztási módszerekkel. Racemátok a szokásos módon, adott esetben alkalmas sóképző csoportok bevitele után, például optikailag aktív sóképző vegyületekkel diasztereomer 30 sókeveréket képezve, a keveréket diasztereomer sókra szétválasztva és az elválasztott sókat a szabad vegyületté átalakítva, vagy optikailag aktív oldószerekből frakcionált kristályosítással, antipódokra választhatók szét. 35 Az eljárás azokat a kivitelezési formákat is felöleli, melyek szerint közbenső termékként keletkező vegyületeket használunk kiindulási anyagokként és a további reakciólépéseket ezeken hajtjuk végre, vagy pedig az eljárást valamelyik lépésnél megszakítjuk; 40 továbbá kiindulási anyagok származékok formájában is használhatók vagy a reakció folyamán képezhetők. Előnyösen olyan kiindulási anyagokat használunk és a reakció körülményeit úgy választjuk meg, hogy előnyösen előállított vegyületeket kapjunk. 45 A találmány szerint használt II általános képletű kiindulási anyagok az előállításukra szolgáló eljárással együtt a találmány további tárgyát képezik. Ez elsősorban II általános képletű vegyületekre és ezek sóira vonatkozik, ahol R2 hidroxilcsoportot, adott 50 esetben előnyösen az alfa-helyzetben például adott esetben helyettesített, aril-oxi-, mint Idsszénatomszámú alkoxi-fenil-oxi-, például 4-metoxi-fenil-oxi-csoportot, Idsszénatomszámú alkanoil-oxi- vagy pivaloilo xi -csoportot, alfa-amino-(kisszénatomszámú)-alka-55 noil-oxi-, például glicil-oxi-, L-valil-oxi- vagy L-leuciloxi-csoportot, aril-karbonil-, például benzoilcsoportot, vagy adott esetben szubsztituált aril-, mint fenil-, Idsszénatomszámú alkoxi-fenil-, például 4-metoxi-fenil-csoportot, nitro-fenil-, például 4-nitro-fenil-, vagy 60 bifenilil-, például 4-bifenilil-csoportot, vagy béta-helyzetben halogén-, például klór-, bróm- vagy jódatommal mono- vagy poliszubsztituált Idsszénatomszámú alkoxi-, mint Idsszénatomszámú alkoxi-, például metoxi-, etoxi-, n-propil-oxi-, izopropil-oxi-, n-butil-oxi-, 65 terc-butil-oxi- vagy terc-pentil-oxi-csoportot, adott 12
