168014. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6,7,8,9-tetrahidro- 4H-pirido [1,2-a] pirimidin-származékok előállítására

9 168014 10 pároljuk. 3,0 g (63,5%) halványsárga olajat kapunk, melyet 2 ml etanolban oldunk, és 2 ml 25% hidrogénkloridot tartalmazó etanolt adunk hozzá. A kivált fehér színű 6-metil-3-(metoxikarbonil-metil)-4-oxo-6,7,8,9 -1 e trahidro-4H-pirido [ 1,2-a ]piridinium-hidro- 5 kloridot kiszűrjük, amely 222 C°-on olvad. Analízis: számított: C 52,85%, H 6,82%, N 10,27%, Cl 13,00%, talált: C 53,02%, H 6,85%, N 10,12%, 10 Cl 12,95%. 12. példa 3,54 g (0,015 mól) 3-(etoxikarbonii-metil)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[l,2-a]pirimidint 5 ml 15 acetonban oldunk, majd 3,0 ml metiljodidot adunk hozzá. Az oldatot jól összekeverjük, majd sötét helyen, szobahőmérsékleten 5 napon át állni hagyjuk. A kiváló kristályokat szűrjük, kevés acetonnal mossuk. A 4,9 g (86,5%) 150-153 C°-on olvadó halvány- 20 sárga kristályt kétszeres mennyiségű etilalkoholból átkristályosítva 154-155 C°-on olvadó fehér 3-(etoxikarbonil-metil)-l-metil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[l ,2-a]piridiniumjodidot kapunk. Analízis: 25 számított: C 41,29%, H 5,06%, N 7,41%, I 33,55%, talált: C 41,10%, H 5,11%, N 7,48%, I 33,45%. 30 13. példa 2,22 g (0,01 mól) 3-(karboxi-metil)-6-metil4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[l,2-a]pirimidinhez 20 ml benzilalkoholt adunk, majd a szuszpenzióba a benzilalkohol telítődéséig száraz hidrogén-kloridgázt veze- 35 tünk, és a reakcióelegyet addig keverjük, amíg éles oldatot kapunk. Ezután a benzilalkoholt vákuumban ledesztilláljuk, a kristályos maradékot etilalkoholból átkristályosítjuk. Ily módon 60%-os kitermeléssel kapjuk a hófehér, kristályos 3-(benziloxi-karbonil-me- 40 til)-6-metil4-oxo-6,7,8,9- tetrahidro-4H-pirido[l ,2-a]pirimidin-hidrokloridot, amelynek olvadáspontja 202-204 °C. Analízis: számított: C61,98%, H 6,07%, N 8,03%, 45 Cl 10,16%, talált: C 61,91%, H 6,02%, N 8,10% Cl 10,11%. 14. példa 50 2,18 g (0,01 mól) 4-oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidin 3-(metil-karbohidrazid)-ot (op.: 228-229 °C) 700 ml etanolban forrón oldunk, hozzáadunk 10,0 g Raneynikkel katalizátort, és visszafolyató hűtő alkalmazása mellett addig forraljuk a reakcióelegyet, ameddig 55 ammóniagáz fejlődés észlelhető (3-3,5 óra). Ezután a katalizátort szűrjük, a szűrletet bepároljuk. Ily módon 95%-os kitermeléssel kapjuk a fehér, kristályos 3-(karbamoil-metil)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[l,2-a]-pirimidint, amelynek olvadás-60 pontja etanolból való átkristályosítás után 182—183 Analízis: számított: C 57,96% H 6,32%, N 20,28%; talált: C 57,68%, H 6,02%, N 20,34%. 65 15. példa 1,6 g (6,5 mmól) 6-metil4oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[ 1,2-a]pirimidin-3-(metil-karbohidrazidot) 350 ml etanolban 10 g Raney-nikkel katalizátor jelenlétében 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett melegítjük. Ezután a katalizátort szűrjük, az alkoholos oldatot bepároljuk. 1,4 g halványsárga olajat kapunk, amelyet 10 ml 20 súlyszázalék hidrogén-kloridot tartalmazó etanollal kezelünk. A kivált fehér kristályokat szűrjük, szárítjuk. 1,15 g (68%) 235-236 C°-on olvadó 3-(karbamoil-metil)-6-metil4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja hidrogénklorid-tartalmú etanolból való átkristályosítás után nem változik. Analízis: számított: C 31,27%, H 6,26%, N 16,30%, Cl 13,76%; talált: C 51,18%, H 6,30%, N 16,18%, Cl 13,52%. 16. példa A kiindulási anyagok előállítását a jelen példában mutatjuk be. A) 100 ml 130 C°-os difii-olajba 14,6 g (0,05 mól) 2-[(5-metil-2-piridil)-amino-metilén]-borostyánkősavdietilésztert adagolunk. Az oldatot 250 C°-ra melegítjük, és ezen a hőmérsékleten keverjük. A képződő etilalkoholt a reakcióelegyből folyamatosan kidesztilláljuk. A számított mennyiségű alkohol 30-40 perc alatt desztillál ki. Feldolgozás: a lehűtött reakcióelegyet 100 ml petroléterrel hígítjuk, majd először 3 X 100 ml 5%-os sósav-oldattal, majd 3 X 100 ml 20%-os sósavoldattal kirázzuk. Az 5%-os sósavas vizes fázisból semlegesítés és benzollal való kirázás után a 3-(etoxikarbonil-metil-4-oxo-7-metil-4H-pirido[ 1,2-a]pirimidin-bázist kapjuk. Kitermelés 50—55%. A bázist 2-szeres vízmentes alkoholból kristályosítjuk. Op.: 128-130 °C. Analízis: számított: C 63,40%,; H 5,73%, NI 1,38%; talált: C 63,92%, H 5,58%, N 11,42%. A 20%-os sósavas vizes fázist hasonlóan feldolgozva az l-(5-metil-2-piridil)-3-etoxikarbonil-2-pirrolin-5-ont nyerjük, 25-28%-os kitermeléssel. A nyers terméket 1 -szeres vízmentes alkoholból kristályosítva tisztítjuk. Op.: 96-98 °C. Analízis: számított: C 63,40%, H 5,73%, NI 1,38%; talált: C 63,12%, H 5,80%, N 11,28%. B) A fenti eljárásnál kiindulási anyagként 2-[(3-met il - 2-piridil)-amino-metilén]-borostyánkősav-dietilésztert alkalmazva 56%-os kitermeléssel 3-(etoxikarbonilmetil)4-oxo-9-metil4H-pirido[l ,2-a]pirimidint kapunk. Op.: 88-90 °C. C) Ha 2-(2-kinolil-amino-metilén)-borostyánkősav-dietilészterből indulunk ki, akkor 60%-os kitermeléssel 3-(etoxi-karbonil-metil)-4-oxo-4H-pirido[ 1,2-a]pirimidint (op. 121-122 °C) és 7%-os kitermeléssel l-(2-tónolil)-3-etoxikarbonil-2-pirrolin-5-ont (op.: 110-112 °C) kapunk. D) 10,8 g (0,1 mól) 2-amino-6-metil-piridint és 20,2 g(0,l mól) 2-formil-borostyánkősav-dietilésztert 150 ml difilolajban oldunk. Az oldatot keverés közben 1 óra alatt 250 C°-ra melegitjük. Először a 5