168014. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6,7,8,9-tetrahidro- 4H-pirido [1,2-a] pirimidin-származékok előállítására

7 168014 8 6. példa 111.1 g (0.5 mól) 3-(karboxi-metil)-6-metil4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[l ,2-a]pirimidint keverős készülékben 220-250 C°-os olajfürdővel melegítünk 1 órán át, miközben a széndioxid fejlődés fokozatosan megszűnik. A maradékot 0,3-0,4 Hgmm-en frakcionáljuk. 61,5 g (697c) hűtésre bekristályosodó olajat kapunk. A kapott kristályokat félszeres mennyiségű etilacetátból átkristályosítva 73-74 C°-on olvadó fehér színű 3,6-dimetil4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[l,2-a]pirimidint kapunk. Az olvadáspont további átkristályosítasakor nem változik. Analízis: számított: C 67.39%, H 7,92%, N 15,72%, talált: C 67,10%, H 8,20%, N 15,91%. 7. példa Vízleválasztó feltéttel ellátott készülékben 22,2 g (0,1 mól) 3-(karboxi-metil)6-metil-(4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro 4H-pirido[l,2-a]pirimidint 12,1 g (0,1 mól) 2-fenil-etil-amint és 100 ml xilolt 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk, miközben 1,8 ml víz gyűlik össze a feltétben. Ezután vákuumban szárazra pároljuk az oldatot. 32,3 g (99%) 3-(N-2-fenil-etil)-karboxamido-metil-6-metil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[ 1,2 a]pirimidint nyerünk nem kristályosodó olaj fomájában. Ha 3,25 g (0,01 mól) olajat 3 ml alkoholban oldunk és a kapott oldathoz 1,5 ml 70%-os perklórsavat adunk, akkor 3,0 g (71%) halványsárga színű 174-176 C°-on olvadó 3<N-2-fenil-etil) -karboxamido-metil-6-metil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[l,2-a]piridiniumperklorátot kapunk. Az olvadáspont 8-szoros mennyiségű etanolból való átkristályosítás után 176-177 C°-ra emelkedik. Analízis: számított: C 53,59%, H 5,68%, N 9,87%, Cl 8,32%, talált: C 53,61%, H 5,65%, N 9,94%, Cl 8,95%. Ha a fenti eljárásnál amin-komponensként 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-amint alkalmazunk, úgy 99%-os hozammal 3-[N-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]karboxamido-metil-6-metil4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[l,2-a]pirimidint kapunk halványsárga nem kristályosodó olaj formájában. 8. példa 2,6 g (0,01 mól) 3-(etoxikarbonil-metil)-6,8-dimetil-4-oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidint 30 ml etanolban oldunk, majd 1,0 g semlegesre mosott 10% palládiumot tartalmazó csontszenes palládium katalizátor jelenlétében atmoszférikus nyomáson hidrogénezünk. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a reakció befejeződik. A katalizátort leszűrjük, az alkoholos oldatot bepároljuk. 2,2 g (84,5%) 3-(etoxikarbonil-metil)-6,8-dimetil4oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[ 1,2-a]pirimidint kapunk, színtelen olaj formájában. Analízis: számított: C 63,62%, H 7,63%, N 10,60%, talált: C 63,85%, H 7,54%, N 10,65%. A fenti észterből 0,5 g-ot (0,0019 mól) 5 ml 5%-os vizes sósav-oldattal 0,5 órán át forralunk, az oldatot vákuumban bepároljuk. A kristályos maradékot exszikkátorban foszforpentoxid jelenlétében állandó súlyig szárítjuk. 0,43 g (95,5%) 3{karboxi-metil)-6,8-dimetil4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pÍrido[l,2-a]piri-midint kapunk fehér kristályok formájában. Op.: 120 5 °C (144 C -on dekarboxileződik). Analízis: számított: C 61,00%, H 6,83%, N 11,86%, talált: C 60,95%, H 6,90%, NI 1,85%. 10 9. példa 3,03 g (0,01 mól) 3-(etoxikarbonil-metil)-7-klór4-oxo4H-pirido[l,2-a]pirimidin-hidrokloridot 75 ml 5%-os vizes sósavban oldunk, majd 1,5 g 10% palládiumot tartalmazó csontszenes palládium katalizátor 15 jelenlétében atmoszférikus nyomáson hidrogénezünk. A hidrogénezési reakció 0,03 mól hidrogén felvétele után leáll. Az oldatot a katalizátor kiszűrése után 20%-os nátrium-hidroxid-oldattal hűtés közben semlegesítjük, majd kloroformmal kirázzuk. A kloroformos 20 oldatot szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. 1,7 g (72%) 65—66 C°-on olvadó fehér színű 3-(etoxikarbonil-metil)4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro4H-pirido[l,2-a]pirimidint kapunk. Analízis: 25 számított: C 61,00%, H 6,75%, NI 1,86%, talált: C 61,15%, H 6,80%, N 11,92%. 10. példa 2,46 g (0,01 mól) 3-(2-etoxikarbonil-etil)4oxo-30 4H-pirido[l,2-a]pirimidint 100 ml etanolban oldunk, majd 1,0 g 10% palládiumot tartalmazó csontszenes palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezünk. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a hidrogénezési reakció leáll. A katalizátor leszűrése után az 35 alkoholos oldatot bepároljuk. 2,0 g (80%) 48-50 C°-on olvadó fehér kristályos 3-(2-etoxikarbonil-etil)-4-oxo-6,7,8,9 -tetrahidro-4H-piri do [ 1,2-a Jpirimidint kapunk. Analízis: 40 számított: C 62,38%, H 7,25%, NI 1,19% talált: C 62,45%, H 7,30%, NI 1,24%. 3-(2-etoxikarbonil-etil)-6metil-4oxo-4H-pirido[1,2-aJpirimidinből kiindulva 85%-os hozammal 3-(2-etoxikarbonil-etil)-6-metil-4-0X0-6,7,8,9-tetrahid-45 ro4H-pirido[l,2-aJpirimidint kapunk, nem kristályosodó színtelen olaj formájában. A hidroklorid olvadáspontja: 130-132 C. Analízis: számított: C 55,91%, H 7,04%, N9,31%, 50 Cl 11,79%, talált: C 56,02%, H 7,01%, N9,40%, Cl 11,68%. 11. példa 55 4,45 g (0,02 mól) 3-(karbetoxi-metil)-6-metil4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro4H-pirido[l ,2-a]pirimidint 60 ml metanolban szuszpendálunk és 5-10 °C között száraz hidrogénklorid-gázzal telítjük a reakcióelegyet, majd másnapig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A 60 kapott halványsárga oldatot bepároljuk, és a maradékot 30 ml vízben oldjuk, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal az oldat pH-ját 7-re állítjuk. Az oldatot aktív szénnel derítjük, szűrjük és háromszor 40 ml benzollal kirázzuk. Az egyesített benzolos 65 oldatokat nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és be-4