168000. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-nitroacetil-benzoesav-származékok előállítására
3 168000 4 gyógyászati készítmények előállítása során a hatóanyagokat steril folyékony hordozóanyagokkal elegyítjük. A készítményeket előnyösen dózisegységek, illetve a beteg által közvetlenül adagolható gyógyszerformák formájában hozzuk forgalomba. Kívánt esetben az (I) általános kégletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményejkhez hörgőtágító szereket, például izoprenalirit is adhatunk; e hatóanyag-kombinációval egyrészt megakadályozhatjuk a szippantóporok bevételével járó köhögést, másrészt akut asztmarohamok esetén azonnali csillapítást biztosíthatunk. Az (I) általános képletű vegyületek hatásos adagja nagymértékben függ az adott vegyület jellegétől, a vegyületek hatásos adagja azonban általában 0,1-100 mg/testsúly kg/nap. A gyógyászati készítmények előállításához felhasználható hordozóanyagok és segédanyagok jellege nem döntő jelentőségű. A gyógyászati készítményeket ismert gyógyszerészeti módszerekkel állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületek közül különösen előnyösnek bizonyult a 2-nitroacetil-4-metil-5-etil-benzoesav, a 2-nitroacetil-4-etil-5-metil-benzoesav, a 2-nitroacetil-4,5-dimetil-benzoesav, a 2-nitroacetil-4,5-dietil-benzoesav, és a 2-nitroacetil-4,5-din-propil-benzoesav, valamint a felsorolt vegyületek észterei, elsősorban a megfelelő metil- és etilészterek. Amint már közöltük, az (I) általános képletű vegyületek allergia-ellenes hatást fejtenek ki. Kísérletileg kimutattuk, hogy a vegyületek allergia-ellenes hatása legalábbis részben annak tulajdonítható, hogy azok in vivo körülmények között gyűrűt zárnak, és kimutatható mennyiségben képeznek (III) általános képletű vegyületeket - ahol R1; R 2 , R 3 és R 4 jelentése a fenti. Amint ismert, a (III) általános képletű vegyületek allergia-ellenes hatást fejtenek ki. (2 261568 sz. NSZK közrebocsátási irat.) Ez a megállapításunk azonban nem zárja ki azt a lehetőséget, hogy az (I) általános képletű vegyületek átalakulatlan formában is rendelkeznek biológiai aktivitással. Minden esetben azt tapasztaltuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek in vivo körülmények között kifejtett allergia-ellenes hatásának jellege eltér a (III) általános képletű vegyületek hatásának jellegétől. így például az (I) általános képletű vegyületek hatástartama hosszabb a (III) általános képletű vegyületekénél. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint többféle úton is előállíthatjuk. Eljárhatunk például úgy, hogy egy III általános képletű vegyületet, vagy annak sóját, ahol Rt, R 2 •, R3 és R4 jelentése a fenti, egy ROH általános képletű alkohollal, ahol R jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, reagáltatjuk. Ekkor olyan I általános képletű vegyületet kapunk, mely R helyén rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmaz. Az ilyen észtervegyületet azután kívánt esetben szabad savvá alakíthatjuk, és szabad savból sót képezhetünk. A reakció menetét az (A) reakcióvázlaton tüntetjük fel. A képletekben R t , R 2 , R 3 és R 4 jelentése a fenti, R rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, és M* kationt jelent. Az (A) reakcióvázlatokról leolvasható, hogy a szintézis során melléktermékként (IA) általános képletű vegyületek képződnek, amelyeket el kell különíteni a kívánt (1) általános képletű vegyületektől. Az elkülönítést ismert módszerekkel, például szelektív extrakcióval és szelektív oldószeres kicsapás"-" sal végezhetjük. Ha aszimmetrikusan szubsztituált benzolgyűrűt tartalmazó (III) általános képletű vegyületekből indulunk ki, a reakció során - amint a 5 (B) reakcióvázlaton bemutatjuk - elvben két izomer képződhet. A kapott termék rendszerint túlnyomó többségében az egyik izomerből áll, amelytől egyszerű módon elkülöníthető a másik izomer. Egyes esetekben a kapott termék gyakorlatilag teljes 10 mértékben az egyik izomerből áll, és a másik izomert csak nyomnyi mennyiségben tartalmazza; ilyenkor a másik izomer eltávolítására nincs feltétlenül szükség. Az (A) reakcióvázlaton feltüntetett eljárás első 15 lépésében kapott (I) általános képletű észter-vegyületeket ismert módszerekkel — például hidrolízissel — a megfelelő szabad savakká alakíthatjuk. Az R helyén metil- vagy etilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekből például lúgos hidrolízissel 20 állíthatjuk elő a megfelelő savakat; reagensként például nátriumhidroxidot alkalmazhatunk. Az (I) általános képletnek megfelelő szabad karbonsavakat az (IA) általános képletű vegyületekből kiindulva is előállíthatjuk. Az eljárást a (C) reakció-25 vázlaton szemléltetjük. A reakció során az (IA) általános képletű vegyületek öttagú gyűrűjét hidrolitikusan hasítjuk; a gyűrű felhasadása az l-es helyzetű szénatom hidroxil-ionokkal történő megtámadása révén megy végbe. 30 A fenti eljárással kapott szabad savakat önmagában ismert módon észtereikké vagy sóikká alakíthatjuk. Ha az (I) általános képletű észter-vegyületek a (III) általános képletű nitro-indán-dion-származékok alkoholizisével nem állíthatók elő, az észterek előállítására 35 célszerűen a fenti módot alkalmazzuk. Az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy (IV) általános képletű vegyületeket — ahol Rí, R2, R 3 és R 4 jelentése a fenti - MOR általános képletű vegyületekkel reagáltatunk — ahol 40 M egy egyenérték alkálifém- vagy alkálifoldfém-iont jelent, és R rövidszénláncú alkilcsoportot jelent. Az alkoholízis során képződő (I) általános képletű észtereket — ahol Rí, R2, R 3 , R 4 és R jelentése a fenti — kívánt esetben a megfelelő szabad savakká alakíthat-45 juk, és a szabad savakból kívánt esetben sót képezhetünk. A fenti reakcióban reagensként például alkálifémvagy alkáliföldfém-alkoxidokat használhatunk. Az (I) általános képletnek megfelelő savakat mind-50 eddig (IC) általános képletű vegyületekként kezeltük; valójában azonban a szabad savak - amint a (D) reakcióvázlaton bemutatjuk - az (IC) és (V) általános képletű vegyületek egyensúlyi elegyei. Ennek megfelelően az „(I) általános képletű szabad savak" megje-55 lölésen egyaránt értjük az (IC) és a tautomer (V) általános képletű vegyületeket. Az (IC) általános képletű vegyületeket — és azok (V) általános képletű tautomerjeit — úgy is előállíthatjuk, hogy (VI) általános képletű vegyületeket - ahol Rv, R 2 , R 3 , R 4 60 jelentése a fenti — bázis jelenlétében nitrometánnal reagáltatjuk. Bázisként például alkálifém vagy alkáliföldfém-alkoxidokat alkalmazhatunk. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertet-65 jük.
