167999. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8-rövidszénláncú alkil-5-oxo-5,8-dihidro-pirido (2,3-d) pirimidin-6-karbonsavak előállítására
167999 5 6 A halogénezést adott esetben más halogénezőszerrel is végrehajthatjuk, így szulfurilkloriddal. A műveletet célszerűen szintén kloroformos oldatban valósítjuk meg. 1 mól 0-ketoészter oldatához 15—20 C°-on 1 mól szulfuril-kloridot adunk, majd a reakcióelegyet 5 2—4 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldathoz ezután 10—15 °C tartása közben 2,5—3 mól trietilamint adunk és a dehidrohalogénezési reakcióelegyet 4-12 órán keresztül állni hagyjuk. A reakcióterméket ugyanúgy különítjük el és 10 tisztítjuk meg, mint amikor a halogénezést brómmal végeztük. A (VII) általános képletű 2-klór-4-[N-(j3-karbetoxietil)-N-alkil-amino]-5-karbetoxi-pirimidiriok és a HNRiR2 általános képletű aminők kondenzációját 15 úgy végezzük, hogy 1 mól pirimidin-származékot és 2 mól amint alkalmas forrásponttal rendelkező, közömbös oldószerben 70—100 C°-ra melegítjük. Oldószerként például benzolt vagy toluolt alkalmazhatunk. A reakcióidő az amin reakcióképességétől 20 függően 1—6 óra lehet. Lehűtés után a feleslegben levő amin klórhidrátja kiválik az oldatból és onnan szűréssel elkülöníthető. Az oldószert bepárlással eltávolítva egy (VIII) általános képletű diésztert kapunk. A diészter vagy szilárd anyag - ebben az esetben 25 szokásos oldószerben történő átkristályosítással tisztíthatjuk — vagy nem kristályosítható olajat képez. Az olajat tisztítás nélkül alkalmazhatjuk a következő . lépésben. Az ismertetett eljárásokkal hajthatjuk végre ebben az esetben is a kálium-terc-butilát jelenlétében 30 végbemenő gyűrűzárást, a halogénezést és a keletkezett (IX) általános képletű j3-ketoészter dehidrohalo- " génezését. A kapott (XII) általános képletű 2-klór-5-oxo-6-karbetoxi-8-etil-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidint fe- 35 leslegben alkalmazott primer vagy szekunder aminnal kondenzáljuk és így a reakció során képződött hidrogénhalogenidet az aminnal kötjük meg. Éppen ezért 1 mól pirimidin-származékra számolva 1 mól primer amint és 1-1,5 mól savmegkötő tercier amint, így 40 trietilamint alkalmazunk. Az átalakítást aromás szénhidrogénben, így benzolban, toluolban, halogénezett szénhidrogénben, így kloroformban, diklóretánban vagy rövidszénláncú alkoholban, például etanolban, izopropanolban végezhetjük. 45 A feleslegben vett amint vagy az amin és a tercier amin keverékét a halogénezett vegyület oldatához vagy 10-20% szilárdanyag-tartalmú szuszpenziójához adjuk. Az esetek többségében a reakció szobahőmérsékleten igen gyorsan és tökéletesen lejátszódik: adott 50 esetben megtehetjük, hogy a reakció teljessé tételére az elegyet 2 órán keresztül 80-100 C°-on visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az oldószert vákuumban bepároljuk, a párlási maradékot vízzel elegyítjük, a kivált csapadékot leszívatjuk és alkalmas 55 oldószerben átkristályosítjuk. Az ismertetett módszerrel azonban nem lehet előállítani azokat a (X) általános képletű észtereket, ahol az -NRj R2 általános képletű csoport piperazinocsoportot [(2) képletű csoportot] jelent, mivel a 60 piperazin és a (XII) általános képletű klórozott származék közötti reakcióban nem a kívánt termék keletkezik. Mivel a piperazin mindkét imincsoportja azonos reakcióképességű, a reakciókörülmények tetszés szerinti megválasztásával a mono- és diszubszti- 65 tuált származékok keveréke keletkezik. A keresett származékot tehát úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XII) általános képletű klórozott származékot 1-formil-pipiperazinnal reagáltatunk. A reakcióban képződött X általános képletű 4-formil-piperazin-származékot (ahol —NR^2 a (3) képletű csoportot jelenti) önmagában ismert eljárással sósavas etanollal kezeljük és így deformilezzük. A (VI) és (X) általános képletű észtereket legtöbbször vizes-alkoholos közegben szappanosítjuk el az észterre vonatkoztatva 1 :1,2-1,5 mólarányban vett alkálihidroxid alkalmazásával. A reakció szobahőmérsékleten általában 1-3 óra alatt végbemegy. A feleslegben levő etanolt alacsony hőmérsékleten végrehajtott vákuumbepárlással távolítjuk el, a párlási maradékot vízben oldjuk és az oldatot pH = 3—6-ig megsavanyítjuk. A savanyítás hatására a sav többnyire kiválik az oldatból; a savat leszívatjuk és alkalmas oldószerben átkristályosítjuk. Előfordul, hogy a kapott (I) általános képletű sav vízben oldódik; ebben az esetben az oldatot nátrium-acetáttal vagy nátrium-kloriddal telítjük és alkalmas oldószerrel, így kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázis bepárlásával a sav elkülöníthető és alkalmas oldószerben átkristályosítható. Néhány végtermék érzékeny az erős bázisokra, ezeket úgy állíthatjuk elő, hogy az észtert alkálikarbonát-oldattal visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldat lehűtése után a savat az ismertetett eljárásokkal különíthetjük el. A találmány szerinti eljárás előnye, hogy kiindulási vegyületei, a (II) általános képletű 4-klór-5-karbetoxipirimidin-vegyületek könnyen és nagy, mintegy 80—90%-os hozammal előállíthatók etoximetilén-malonát és egy R—C = NH általános képletű amidin NH2 kondenzációja útján. További előnyt jelent, hogy az R' szubsztituenst már a szintézis elején bevisszük a molekulába, így az utólagos alkilezés problémái fel sem merülnek. A találmány szerinti eljárás lépései a korábban ismert szintézis lépéseinél enyhébb körülmények között végrehajthatók és nagy hozamot biztosítanak. Az egyes lépések hozama 90—95%, a szintézis összhozama eléri a 45%-ot. Az alábbiakban a találmány szerinti eljárást — az oltalmi kör korlátozása nélkül — példák segítségével illusztráljuk. 1. példa 5 - o xo - 8 -etil-5,8-dihidro-pirido [2,3-d] pirimidin-6-karbonsav. [(I) általános képletű vegyület, R = —H, R' = -C2 H 5 ] 9,3 g 4-klór-5-karbetoxi-pirimidin 75 ml benzolban készített oldatához keverés közben hozzáadunk 15,2 g (í-(N-etil-amino)-propionsav-etilésztert. Az elegyet éjszakán át nedvesség kizárása mellett (kalciumklorid felett) állni hagyjuk, másnap a kivált aminoészterklórhidrát csapadékot szűréssel eltávolítjuk, a szerves fázist vízzel mossuk és nátriumszulfáton megszárítjuk. Az oldószer elpárologtatása után kristályosíthatatlan olaj formájában 14 g 4-[N-(j3-karbetoxietil)-N-etilamino]-5-karbetoxi-pirimidint különíthetünk el. " Az így kapott olajat 10Ö ml benzolban oldjuk és erős keverés közben 1,2 g káliumból és 90 ml 3
