167999. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8-rövidszénláncú alkil-5-oxo-5,8-dihidro-pirido (2,3-d) pirimidin-6-karbonsavak előállítására
167999 7 8 tercier-butilalkoholból előállított kálium-terc-butilátot adunk hozzá. Az adagolás után kiválik a reakciótermék káliumsója. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, 300 ml jeges vízre öntjük, a szerves fázist dekantálással elválasztjuk, a vizes fázist éterrel mossuk és 3 ml ecetsavval megsavanyítjuk. A kivált csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk és kloroformban oldjuk. Az oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert bepárlással eltávolítjuk. Párlási maradékként 10 g 5-oxo-6-karbetoxi-8-etil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidint kapunk. Az acetonból átkristályosított termék olvadáspontja 124 °C (Kofler-blokkon meghatározva). Elemzés (C )2 H ls N 3 0 3 ) Ms: 249 Számított: C = 57,?2%; H = 6,07%; N = 16,86%; Talált: C = 57,56%; H = 6,17%; N = 16,95%; 6,25 g fenti /3-ketoésztert feloldunk 25 ml kloroformban, majd az oldathoz erős keverés és jégfürdőn történő hűtés közben hozzáadunk 40 ml kloroformban oldott 4,1 g brómot. Az adagolást az oldat csepegtetésével, kb. 30 perc alatt végezzük. Az adagolás után az elegyet kb. 1 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. Az oldatot ezután vákuumban szárazra pároljuk. A párlási maradékot 20 ml etanollal elegyítjük és az oldatot 5,4 ml trietilaminhoz adjuk hozzá. Az elegyet a továbbiakban 30 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az oldószert vákuumbepárlással eltávolítjuk, a párlási maradékot 100 ml vízzel elegyítjük és az oldhatatlan részeket 3X50 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton megszárítjuk és csontszénnel kezeljük. Az oldószer elpárologtatása után a párlási maradékot acetonbenzol elegyben átkristályosítjuk. Ilyen módon 5 g 5-oxo-6-karbetoxi-8-etil-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidint állíthatunk elő, op.: 136 °C. Elemzés: (Ci2 Hi3 N 3 0 3 ) Számított: C = 58,29%; H = 5,30%; N= 17,00%; Talált: C = 58,26%; H = 5,21%; N= 17,11%; 0,6 g fenti észtert 10 ml 10%-os nátrium-karbonátoldattal elegyítjük, majd az elegyet 20 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet lehűtés után ecetsavval megsavanyítjuk. A kivált csapadékot (0,5 g) leszívatjuk és vízből átkristályosítjuk. Ilyen módon 0,2 g 5-oxo-8-etil-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-karbonsavat állíthatunk elő, op.: 225 °C (bomlás közben). Elemzés: (C10 H 9 N 3 O 3 ) (Ms: 219,2) Számított: C = 54,79%; H=4,14%; N = 19,17%; Talált: C = 55,05%; H = 4,45%; N = 19,54%. Az eljárásban - éppen úgy, mint a leírásban közölt további eljárásokban — a savat elemzés előtt 5 percen keresztül vákuumban 150 C°-on szárítottuk. 2. példa 2 -Metilme rkapto - 5 - oxo - 8-etil-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-karbonsav. [(I) általános képletű vegyület, R = CH 3S-, R' = C2 H S -] 23,2 g 2-metilmerkapto-4-klór-5-karbetoxi-pirimidin 100 ml vízmentes benzolban készített oldatához keverés közben hozzáadunk 60 ml benzolban oldott 29 g (N-etil-/3-amino)-propionsav-etilésztert. Az ele-5 gyet éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, másnap a kivált észter-klórhidrátot szűréssel elkülönítjük, az oldatot vízzel mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. Ilyen módon 3,2 g 2-metilmerkapto-4-[N((S-karbetoxietil)-N-etil-amino] -5-karbetoxi-pirimidint 10 különíthetünk el. A viszkózus olaj formájú nyersterméket közvetlenül alkalmazzuk a következő lépésben. 16,5 g a fentiek szerint előállított nyers észtert feloldunk 80 ml vízmentes benzolban, majd az oldathoz keverés közben hozzáadunk 2 g káliumból 15 és 150 ml terc-butilalkoholból készített kálium-tercbutilátot. A képződött gyűrűs származék káliumsója az adagolás után kiválik az oldatból. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 300 ml vízzel elegyítjük. Az enyhén zavaros vizes 20 fázist szűrjük, vízzel mossuk, majd 3 ml ecetsavval megsavanyítjuk. A kivált csapadékot kloroformmal extraháljuk, a szerves oldatot nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert bepárlással eltávolítjuk és a párlási maradékot etanolban átkristályosítjuk. Ilyen 25 módon 6,5 g 2-metilmerkapto-5-oxo-6-karbetoxi-8-etil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidint kapunk, op.:157°C. Elemzés: (C13 H 17 N 3 0 3 S) Ms: 295,29 Számított: C = 52,87%; H = 5,80%; 30 N = 14,23%; Talált: C = 52,84%; H = 5,6 5%; N = 14,35%. 6,3 g fenti 0-ketoészter 50 ml kloroformban készített oldatához az 1. példában ismertetettekhez 35 hasonló módon 15 perc alatt hozzáadunk 40 ml kloroformban oldott 3,7 g brómot. Az elegyet 1,5 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakcióterméket az 1. példában megadott módon elkülönítjük. Az anyagot 40 ml etanolban oldjuk és 40 az oldathoz hozzáadunk 9 ml trietilamint. Az elegyet ezután 30 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, az oldószert vákuumbepárlással eltávolítjuk, a párlási maradékot 50 ml vízben oldjuk és az oldhatatlan részt 2X 50 ml kloroformmal extraháljuk. 45 A szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, az elegyet bepároljuk és a párlási maradékot etanolból átkristályosítjuk. Ilyen módon 4,5 g (72%) 2-metilmerkapto-5-oxo-6-karbetoxi-8-etil-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidint állíthatunk elő, op.: 148 °C. 50 Elemzés: (Cu H ls N 3 0 3 S) Ms: 293,27 Számított: C = 53,24%; H = 5,16%; N = 14,33%; Talált: C = 54,56%; H = 5,26%; N= 14,23%. ' 55 lg fentiek szerint előállított észtert és 15 ml 10%-os nátrium-karbonát-oldatot 45 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forralunk. Az oldatot ecetsavval megsavanyítjuk, a kivált csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk és dimetilformamidból átkristá-60 lyosítjuk. Ilyen módon 0,4 g 2-metirmerkapto-5-oxo-8-etil-5,8 dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin -6-karbonsavat állíthatunk elő, op.: 258 °C. Elemzés: (C14 H u N 3 0 3 S) Ms: 265,22 Számított: C = 49,81%; H = 4,18%; 65 N= 15,84%; 4
