167999. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8-rövidszénláncú alkil-5-oxo-5,8-dihidro-pirido (2,3-d) pirimidin-6-karbonsavak előállítására

3 167999 4 no-5-karbetoxi-pirimidint állíthatunk elő. A fenti módon kapott (III) általános képletű vegyületet egy alkálialkoholát jelenlétében — előnyösen tercier alkálialkoholát jelenlétében — gyűrűzárási reakciónak vetjük alá, majd a keletkezett (IV) általános képletű 5-oxo-6-karbalkoxi-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidint elkülönítjük. Ezt a ß-ketoésztert egy halogénezőszerrel, így brómmal kezeljük, a kapott (V) általános képletű halogenidet pedig elkülönítés nélkül egy tercier alkilbázissal (így trietilaminnal) vagy aromás aminnal (így dimetilanilinnal), vagy heterociklusos aminnal (így piridinnel vagy metilezett piridinszármazékkal) kezeljük. A kezelés hatására dehidrohalogénezés játszódik le, amely során egy (VI) általános képletű 6-karbalkoxi-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin képződik. E vegyület elszappanosításával közvetlenül egy (I) általános képletű sav állítható elő. Az átalakítást az „A" reakcióvázlaton mutatjuk be. A találmány egy előnyös foganatosítási módja szerint kiindulási anyagként 2,4-diklór-5-karbetoxi-pirimidint alkalmazunk (azaz olyan (II) általános képletű vegyületet, amelyben R = Cl). Ezt a terméket szelektíven lehet N-szubsztituált-|3-aminopropionsavetilészterrel kondenzálni. A reakcióban keletkezett 2-klór-4-(j3-karbetoxietilamino)-5-karbetoxi-pirimidinben ( (VII) általános képletű termék) a halogénatom igen gyengén kötött, és ezt ki lehet használni az (I) általános képletű vegyületek előállítására. A (VII) általános képletű vegyületeket kétféleképpen lehet felhasználni: - a terméket melegen egy primer aminnal vagy egy HNR!R2

általános képletű szekunder aminnal kezeljük, és így 2-(szubsztituált amino)-4-(/}-karbetoxietilamino)-5-karbetoxi-pirimidint [(VIII) általános képletű termék] állíthatunk elő. Ezt a vegyületet alkálialkoholáttal, előnyösen káliumtercier-butiláttal gyűrűzárási reakcióba vihetjük és így egy 2-(szubsztituált amino)-5-oxo-6-karbetoxi-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]-pirimidint állíthatunk elő [(IX) általános képletű vegyület]. Ezt a vegyületet a fentiek szerint halogénezés és dehidrohalogénezés segítségével egy (X) általános képletű vegyületté alakíthatjuk át. A kapott (X) általános képletű termék elszappanosításával a szabad savat állíthatjuk elő. — A második felhasználási lehetőség szerint egy (VII) általános képletű pirimidin-származékot 1 :1 mólarányban tercier alkálialkoholáttal, előnyösen kálium-tercier-butiláttal kezeljük, és így gyűrűzárást hajtunk végre. A reakcióban keletkezett (XI) általános képletű 2-klór-5-oxo-6-karbetoxi-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidint halogénezzük, majd dehidrohalogénezési reakciót valósítunk meg. Ilyen módon egy (XII) általános képletű, 8-as nitrogénen szubsztituált 2-klór-6-karbetoxi-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidint állíthatunk elő. Ezt a terméket egy aminnal reagáltatva egy (X) általános képletű észtert állíthatunk elő, amelynek elszappanosításával egy (I) általános képletű végtermék keletkezik. A (XII) általános képletű vegyület és az amin reakciója általában szobahőmérsékleten lezajlik. Az ismertetett második reakcióút különösen nagy jelentőségű azokban az esetekben, amelyekben az Rí és R2

csoportok érzékenyek a halogénezési reakcióval szemben. Egy (X) általános képletű vegyület (IX) általános képletű termékből történő előállítása során ugyanis ezek a csoportok a halogénezés hatására 5 károsodhatnak. Az ismertetett átalakításokat a „B" reakcióvázlaton mutatjuk be. A (II) általános képletű 4-klór-5-karbetoxi-pirimidin-származékokat szobahőmérsékleten, semleges ol-10 dószerben kondenzáltathatjuk a j3-amino-propionsavetilészterrel. Oldószerként például aromás szénhidrogéneket, így benzolt vagy toluolt vagy halogénezett szénhidrogéneket, így kloroformot vagy diklóretánt alkalmazhatunk. 1 mól klórpirimidinre vonatkoztatva 15 vagy 2 mól aminoésztert vagy 1 mól aminoésztert és 1 mól tercier amint (trietilamint) alkalmazhatunk, ez utóbbi a reakció során képződött halogénhidrogenid megkötésére szolgál. 2—10 órai reakcióidő után az oldatot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldatot 20 bepárolva közel elméleti hozammal (III) vagy (VII) általános képletű észtert különíthetünk el. Az észterek többnyire nehezen kristályosítható olajok, amelyeket tisztítási műveletek nélkül használhatunk fel a következő lépésben. 25 1 mól (III) vagy (VII) általános képletű észtert oldószerben — előnyösen aromás szénhidrogénben, így benzolban vagy toluolban — oldunk, majd az oldathoz szobahőmérsékleten hozzáadunk oldószerben oldott 1 mól kálium-terc-butilátot. (Ezt a rea-30 genst úgy állíthatjuk elő, hogy 1 grammatomsűlynyi káliumot vízmentes terc-butanolban oldunk). A (IV) vagy (XI) általános képletű |3-ketoészter-enolát káliumsója az adagolás kezdetén kiválik az oldatból. Az oldatot az adagolás befejeztével legalább 2 órán 35 keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, az elegyet jégre öntjük, a vizes fázist dekantáljuk, 1 mól ecetsavval megsavanyítjuk, a kivált 0-ketoésztert alkalmas oldószerrel extraháljuk. A szerves fázist megszárítjuk, vákuumban bepároljuk és a kapott (IV) vagy 40 (XI) általános képletű ketoésztert átkristályosítjuk. A hozamok általában 75-80% között vannak. A halogénezési reakció megvalósításához a (IV), (IX) vagy (XI) általános képletű észterekből alkalmas oldószerben, így kloroformban vagy ecetsavban 45 10-20%-os oldatot készítünk, majd az oldatot keverjük és kívülről hűtjük. Az oldathoz cseppenként 1 mól brómot adunk 10%-os kloroformos vagy ecetsavas oldat formájában. Az adagolás közben az elegy hőmérsékletét 15 °C alatt tartjuk. Az elegyet 2 órán 50 keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd az oldószert 40 °C alatt végzett vákuumbepárlással eltávolítjuk. A párlási maradékot 10 rész kloroformban oldjuk, az oldatot lehűtjük és 10-15 °C közötti hőmérsékleten 2,5-3 mól tercier amint, előnyösen 55 trietilamint adunk hozzá kloroformos oldat formájában. Az elegyet 1-2 órán keresztül állni hagyjuk, majd az oldószert vákuumbepárlással eltávolítjuk, a párlási maradékot vízzel elegyítjük, a kivált csapadékot leszívatjuk, a trietilamin-brómhidrát teljes eltávo-60 lításáig mossuk és alkalmas oldószerből átkristályosítjuk. A hozam általában 75-80% között van. Ha a halogénezést kloroformban valósítjuk meg, akkor a tercier amint a fenti körülmények között közvetlenül a bróm 0-ketoészterhez történt adagolása után kelet-65 kezŐ elegyhez adhatjuk. 2