167989. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bázisos 1,4-dihidropiridin- dikarbonsav-észterek és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

11 167989 12 elegyében oldjuk, és az oldatból éteres sósavoldattal kicsapjuk a termék hidrokloridját. Alkohol és aceton elegyéből végzett átkristályosítás után 220 C°-on olvadó, halványsárga, kristályos terméket kapunk. Hozam: 70%. 4. példa 2,6-Dimetil- 3,5-bisz(karbo-(/3-piridil)-metoxi)-4-(3'-trifluormetil-fenil)-l,4-dihidropiridin. 10 g 3-trifluormetil-benzaldehid, 25 g acetecetsav(j3-piridil)-metilészter és 6 ml ammónia 60 ml alkohollal készített oldatát 4 órán át melegítjük, majd a terméket elkülönítjük. A 198 C°-on olvadó, cím szerinti fehér, kristályos anyagot 55%-os hozammal kapjuk. 5. példa 2,6-Dimetil- 3,5-bisz(karbo-(|3-morfolino)-etoxi)-4-(4'-klór-fenil)-l ,4-dihidropiridin. 14 g 4-klór-benzaldehid, 43 g acetecetsav-fJ3-morfolino)-etilészter (fp.: 128-130 °C/0,5 Hgmm) és 10 ml ammónia 100 ml metanollal készített oldatát 5 órán át forraljuk, majd az elegyet szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot éterben oldjuk, és a termék hidrokloridját éteres sósavoldattal kicsapjuk. A só alkoholos átkristályosítás után 178-180 C°-on olvad. Hozam: 76%. A fenti eljárással, 17 g 2,4-diklór-benzaldehid, 43 g acetecetsav-(|3-morfolino)-etilészter és 10 ml ammónia 100 ml metanolban végrehajtott reakciójával 2,6-dimetil-3,5-bisz(karbo-(j3-morfolino)-etoxi) -4-(2',4'-diklór-fenil)-l ,4-dihidropiridin-hidrokloridot állítunk elő. A 169-171 C°-on olvadó, zöldessárga, kristályos terméket 66%-os hozammal kapjuk. 6. példa 2,6-Dimetil- 3,5-bisz(karbo-(/3-morfolino)-izopropoxi)-4-(3'-ciano-fenil)-l ,4-dihidropiridin. 6,5 g 3-ciano-benzaldehid, 23 g acetecetsav-(j3-morfolino)-izopropilészter és 6 ml ammónia elegyét 8 órán át forraljuk, majd az elegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot aceton és éter elegyében oldjuk, majd a sósavas sót kicsapjuk. A 156 C°-on olvadó sárga, kristályos terméket 90%-os hozammal kapjuk. 7. példa 2,6-Dimetil-3,5-bisz(karbo-(a-piridil)-metoxi)-4-(4'etilszulfonil-fenil)-l ,4-dihidropiridin. 10 g 4-etilszulfonil-benzaldehid, 5 ml tömény, vizes ammóniaoldat és 19,5 g acetecetsav-(a-piridil)metilészter 40 ml alkohollal készített oldatát 8 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot éterrel eldörzsöljük, és a kapott kristályos terméket alkoholból átkristályosítjuk. 73%-os hozammal 138 C°-on olvadó kristályos terméket kapunk. 8. példa 2,6-Dimetil- 3,5-bisz(karbo-(j3-morfolino)-etoxi)-4-(3'-azido-fenil)-l ,4-dihidropiridin. 7,4 g 3-azido-benzaldehid, 23 g acetecetsav-(j3-morfolino)-etilészter és 6 ml ammónia 30 ml alkohollal készített oldatát éjszakán át forraljuk, majd a termék hidrokloridját éteres sósavoldattal kicsapjuk. Alkoholos átkristályosítás után 69%-os hozammal kapjuk a 183 C°-on olvadó halványdrapp, kristályos terméket. 9. példa 2,6-Dimetil-3,5-bisz(karb"o-((3-piridil)-metoxi)-4-(4'-dimetilamino-fenil)-l ,4-dihidropiridin. 7,5 g 4-dimetilamino-benzaldehid, 20 g acetecet-5 sav-(ß-piridil)-metileszter és 5 ml ammónia 30 ml metanollal készített oldatát 3 órán át melegítjük, majd az elegyet bepároljuk. A 166—168 C°-on olvadó kristályos terméket 43%-os hozammal kapjuk. 10 10. példa 2,6-Dimetil-3,5-bisz(karbo-(a-piridil)-metoxi)4-(apiridil)-l ,4-dihidropiridin. 5.3 g piridin-2-aldehid, 20 g acetecetsav-(a-piridil)metilészter és 6 ml ammónia 100 ml alkohollal 15 "készített oldatát 7 órán át forraljuk, majd az elegyet bepároljuk. A maradékot alkoholból átkristályosítjuk. A 146—148 C°-on olvadó drapp, kristályos terméket 39%-os hozammal kapjuk. 20 11. példa 2,6-Dimetil-3,5-bisz(karbo-(j3-piridil)-metoxi)-4-(3'nitro-6'-metilmerkapto-fenil)-l,4-dihidropiridin. 10 g 3-nitro-6-metilmerkapto-benzaldehid (pp.: 163 °C), 20 g acetecetsav-(0-piridil)-metilészter és 6 25 ml ammónia 80 ml alkohollal készített oldatát 4 órán át forraljuk, az elegyet csontszénnel derítjük, forrón szűrjük, majd bepároljuk. A maradékot 200 ml acetonból átkristályosítjuk. A 182—184 C°-on olvadó sárga, kristályos terméket 52%-os hozammal kapjuk. 30 12. példa 2,6-Dimetil-3,5-bisz(karbo-(/3-morfolino)-izopropoxi)-4-(4',6'-dimetoxi-5-pirimidil)-l,4-dihidropiridin. 8.4 g 4,6-dimetoxi-pirimidin-5-aldehid, 23 g acet-35 ecetsav-(0-morfolino)-izopropilészter és 5 ml ammónia 30 ml metanollal készített oldatát néhány órán át forraljuk, majd az elegyet bepároljuk. A maradékot acetonban oldjuk, és a termék hidrokloridját éteres sósavoldattal kicsapjuk. Alkoholos átkristályosítás 40 után 216-218 C°-on olvadó drapp, kristályos terméket kapunk; hozam: 47%. 13. példa l,2,6-Trimetil-3,5-bisz(karbo-(j3-morfolino)-izopro-45 poxi)-4-fenil-l,4-dihidropiridin. 5 g benzaldehid, 23 g acetecetsav-2-morfolino-izopropilészter és 4 g metilamin-hidroklorid 25 ml piridinnel készített elegyét 6 órán át körülbelül 90 C°-on tartjuk, majd az elegyet jeges vízbe öntjük. A 50 kivált csapadékot éterben oldjuk, az oldatot vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd éteres sósavoldatot adunk hozzá. A termék hidrokloridját 75%-os hozammal kapjuk, 159 C°-on olvadó halványsárga kristályok alakjában. 55 14. példa 1,2,6-Trimetil-3,5-bisz(karbo-((3-morfolino)-izopropoxi)-4-(2'-nitro-fenil)-l,4-dihidropiridin. 7.5 g 2-nitro-benzaldehid, 23 g acetecetsav-(j3-mor-60 folino)-izopropilészter, 4 g metilamin-hidroklorid és 40 ml piridin elegyét 3 órán át 90 C°-on tartjuk, majd az elegyet jeges vízbe öntjük. A csapadékot éterben oldjuk, az éteres oldatot vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd éteres sósavoldatot adunk 65 hozzá. A termék hidrokloridját 61%-os hozammal £