167989. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bázisos 1,4-dihidropiridin- dikarbonsav-észterek és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
9 167989 10 2. Az új vegyületek hatására csökken a szívhez vezető ingerképző és ingerületvezető rendszerek ingerelhetősége, következésképpen a vegyületek a terápiás dózisban jelentős anti-fibrilláns hatást fejtenek ki. 3. Az új vegyületek hatására nagymértékben csökken a véredények sima izomzatának tónusa. Ez a véredény-görcsoldó hatás a teljes véredény-rendszeren észlelhető, egyes esetekben azonban csak egyes meghatározott területeken (például a központi idegrendszeren) érvényesül. 4. Az új vegyületek csökkentik a normális, illetve a magas vérnyomású állatok vérnyomását, következésképpen vérnyomáscsökkentő szerekként alkalmazhatók. 5. A vegyületek erős izom-görcsoldó hatással rendelkeznek, amely elsősorban a gyomor- és bélrendszer, a kiválasztó szervrendszer és a légző szervrendszer sima izomzatán érvényesül. 6. A vegyületek kedvezően befolyásolják a vér koleszterin- és lipoid-szintjét. A találmány szerint előállított új hatóanyagokat közömbös, nem-toxikus, a gyógyszeriparban használható hordozóanyagokkal vagy oldószerekkel elegyítve ismert módon gyógyászati készítményekké, például tablettákká, kapszulákká, drazsékká, pilulákká, granulátumokká vagy oldatokká alakíthatjuk. A gyógyászati készítményeket ismert módon, előnyösen orálisan vagy parenterálisan, célszerűen perlingvális vagy intravénás úton adjuk be. Megfelelő hatás elérése érdekében a vegyületeket intravénás úton előnyösen napi 0,01-10 mg/kg-os dózisban, célszerűen napi 0,1—5 mg/kg-os dózisban adjuk be, míg az orális készítményeket rendszerint napi 1 — 100 mg/kg-os, célszerűen napi 5—50 mg/kg-os dózisban adagolhatjuk. A vegyületeket humán gyógyászat céljára előreláthatólag ugyanilyen dózisokban használhatjuk fel. Egyes esetekben azonban, a beteg testsúlyától, az adagolás módjától, a beteg egyéni gyógyszerérzékenységétől, a készítmények fajától, az adagolás idejétől és gyakoriságától függően a fenti dózisértékektől el kell térnünk. Az 1. táblázatban a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek koronária-tágító hatására jellemző számadatokat közöljük. 1. . táblázat Vegyület Dózis Kezeléssel elAz alapér(példa sz.) mg/kg ért 02 -telítetttékre való i.V. ség-növekevisszatérédés, 02 % sig eltelt idő, perc. 1 0,05 24 20 2 0,5 34 30 2a 0,1 32 20 3 0,5 46 60 4 0,5 26 30 6 0,5 32 60 8 0,5 27 45 15 0,01 28 30 16 0,05 33 60 17 0,02 26 30 24 0,5 24 30 10 15 35 40 Vegyület Dózis Kezeléssel elAz alapér(példa sz.) mg/kg ért 02 -telítetttékre való i.v. ségnövekevisszatérédés, 02 % sig eltelt idő, perc. 25 0,3 20 30 27 0,1 20 60 29 0,5 26 >20 30 0,02 27 60 31 0,5 26 60 32 0,2 29 >120 33 0,5 24 45 37 0,5 23 20 43 0.3 24 30 20 25 30 A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 2,6- Dimetil- 3,5-bisz(karbo-(/3-piridil)-metoxi)-4-(2'-nitro-fenil)-l,4-dihidro piridin. 7,5 g 2-nitro-benzaldehid, 20 g acetecetsav-(j3-piridil)-metilészter (fp.:146-150 °C/0,5 Hgmm) és 5 ml ammónia 30 ml metanollal készített oldatát 3 órán át forraljuk. Az elegyet bepároljuk, és a maradékot acetonban oldjuk. A terméket hidrokloridja formájában csapjuk ki az acetonos oldatból. A terméket 80%-os hozammal kapjuk. Op.: 170-172 °C (izopropanol és kevés metanol elegyéből átkristályosítva). 2. példa 2,6 -Dimetil- 3,5-bisz(karbo-(a-piridil)-metoxi)-4-(2'-nitro-fenil)-l ,4-dihidropiridin. 7,5 g o-nitro-benzaldehid, 20 g acetecetsav-(a-piridilj3-metilészter (fp.: 138-140 °C/0,4 Hgmm) és 10 ml ammónia 30 metanollal készített oldatát 3 órán át melegítjük, majd az elegyet bepároljuk. A maradékot acetonban oldjuk, és az oldatból éteres sósavoldattal kicsapjuk a termék hidrokloridját. Hozam: 90%. Alkoholos átkristályosítás után 206-208 C°-on olvadó kanárisárga, kristályos terméket kapunk. a) A fenti eljárással 7,5 g m-nitro-benzaldehid, 20 g 45 acetecetsav-(a-piridil)-metilészter és 10 ml ammónia 30 ml metanolban végrehajtott reakciójával 2,6-dimetil-3,5-bisz(karbo-(a-piridil)-metoxi-4- (3 '-nitro-fenil)-1,4-dihidropiridint állítunk elő. A termék hidrokloridja 152-155 C°-on olvadó sárga, kristályos anyag. Hozam: 88%. b) A fenti eljárással 7,5 g m-nitro-benzaldehid, 20 g acetecetsav-(j3-piridil)-metilészter és 10 ml ammónia 30 ml metanolban végrehajtott reakciójával 2,6-dimet il - 3,5 -bisz(karbo-(]S-piridil)-metoxi)-4- (3 '-nitro-fenil)-l ,4-dihidro piridint állítunk elő. A termék hidrokloridja 202-204 C°-on olvadó sárga, kristályos anyag. Hozam: 85%. 50 55 60 65 3. példa 2,6-Dimetil- 3,5-bisz(karbo-(j3-morfolino)-izopropoxi)-4-(2'-trifluormetil-fenil)-l ,4-dihidropiridin. 8,7 g o-trifluormetil-benzaldehid, 23 g acetecetsav(j3-morfolino)-izopropilészter (fp.: 126 °C/0,4 Hgmm) és 5 ml ammónia elegyét 4 órán át melegítjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot aceton és éter
