167989. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bázisos 1,4-dihidropiridin- dikarbonsav-észterek és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 167989 8 ző (VII) általános képletű ß-enamino-karbonil-vegyületeket használhatjuk fel: j3-amino-krotonsav-metilészter, /3-amino-krotonsav-etilészter, j3-amino-krotonsavizopropilészter, j3-amino-krotonsav-etilészter, 0-amino-krotonsav-|3-metoxi-etilészter, 0-N-metilamino-krotonsav-metilészter, 0-N-metilamino-krotqnsav-etilészter, j3-N-metilamino-krotonsav-izopropilészter, /J-N-et ilamino-krotonsav-etilészter, j3-N-izopropilaminok r o t o nsav-metilészter, 0-N-metilamino-krotonsa v-|3-metoxi-etilészter, l-amino-buten-(l)-on-(3), 2-aminopenten-(2)-on(4) és 2-metilamino-penten-(2)-on-(4). A (VIII) általános képletű vegyületekben R1 R 2 X és Y előnyös jelentései a már megadottak. A találmány szerinti eljárásban felhasználható (VIII) általános képletű ilidén-vegyületek ismertek, vagy ismert módszerekkel (Org. Reactions XV, 204. és következő oldalak (1967)) állíthatók elő. A találmány szerinti eljárásban — a korábbiakban már felsoroltakon kívül - például a következő (VIII) általános képletű ilidén-j3-keto-vegyületeket használhatjuk fel: benzilidén-acetecetsav-(a-piridil)-metilészt er, 2'-nitro-benzilidén-acetecetsav-2-morfolino-etilészter, 2-trifluormetil-benzilidén-acetecetsav-3-(N 'metil-piperazino)-propilészter, 2'-ciánbenzilidén-acetecetsav-(0-dietilamino)-etilészter, a-piridil-metilidénpropionilecetsav-(j3-piridil)-metilészter, 2'-szulfonilmet il-benzilidén-acetecetsav-(7-piridil)-metilészter, (1'naftilidén)-acetecetsav-(a-piridil)-metilészter, (8'-kinolil)-metilidén-acetecetsav-(a-piridil)-metilészter. A találmány szerinti eljárásban felhasználható (IX) általános képletű aldehidek ismert vegyületek, vagy ismert módszerekkel (E. Mosettig: Org. Reaktions VIII, 218. és következő oldalak (1954)) állíthatók elő, A találmány szerinti eljárásban például a következő (IX) általános képletű aldehideket használhatjuk fel: benzaldehid, 2-, 3- vagy 4-metoxi-benzaldehid, 2-izopropoxi-benzaldehid, 3-butoxi-benzaldehid, 3,4,5-trimetoxi-benzaldehid, 2-, 3- vagy 4-klór(bróm)fluor-benzaldehid, 2,4- vagy 2,6-diklórbenzaldehid, 2-, 3- vagy 4-nitro-benzaldehid, 2,4- vagy 2,6-dinitro-benzaldehid, 2-nitro-6-bróm-benzaldehid, 2-nitro4-klór-benzaldehid, 2-nitro4-metoxi-benzaldehid, 2-, 3- vagy 4-trifluormetil-benzaldehid, 2-, 3- vagy 4-dimetilamino-benzaldehid, 4-dibutilamino-benzaldehid, 4-acetamino-benzaldehid, 2-, 3- vagy 4-cianobenzaldehid, 2-nitro4-ciano-benzaldehid, 3-klór-4-ciano-benzaldehid, 2-, 3- vagy 4-metilmerkapto-benzaldehid, 2-metilmerkapto-5-nitro-benzaldehid, 2-butilmerkapto-benzaldehid, 2-, 3- vagy 4-metilszulfonilbenzaldehid, a-, j3- vagy 7-piridinaldehid, furán-2-aldehid, 2-, 3- vagy 4-azido-benzaldehid, pirimidin4-aldehid, 1- vagy 2-naftaldehid, 5-bróm-l-naftaldehid, kinolin-2-aldehid és 7-metoxi-kinolin4-aldehid. A találmány szerinti eljárásban felhasználható (X) általános képletű 3-karboxi-5-karbo-(rövidszénláncú)alkoxi-1,4-dihidropiridinek ahol - R, R1, R 2 , R 3 , R 4 és Z előnyös jelentései a korábban felsoroltaknak felelnek meg - új vegyületek, amelyek a megfelelő 3,5 -bisz-karbo-(rövidszénláncú)-alkoxi-l ,4-dihidropiridinek lúgos hidrolízisével állíthatók elő. A találmány szerinti eljárásban például a következő (X) általános képletű vegyületeket használhatjuk fel: 2,6-dimetil-3-karboxi4{2'-nitro-fenil)-5-karbetoxi-1,4-dihidropiridin, 2,6-dimetil-3-karboxi4-(3'-tri-fluormetil-fenil)- 5-karbo-metoxi- 1,4-dihidropiridin, 2,6-dimetil-3-karboxi-4-(3'-klór-fenil)-5-karbo-izopropoxi-1,4-dihidropiridin, l,2,6-trimetií-3-karboxi4-(2'-nitro-fenil)-5-karbometoxi-l ,4-dihidropiridin, 1,2,6-5 trimetil-3-karboxi-4-(2'-klór-fenil)-5-karbopropargiloxi-1,4-dihidropiridin, 1 -metil-2,6-dietü-3-karboxi4-(2' -trifluormetil-fenil)-5-karbetoxi-1,4-dihidropiridin, 1,2,6-trimetil-3-karboxi-4-(r-naftil)-5-karbometoxi-1,4-dihidropiridin, l,2,6-trietil-3-karboxi-4-(4'-me-10 til- merkapto - fenil)- 5 - karbobutoxi-1,4-dihidropiridin, 1,2,6 -t r i metil-3-karboxi4-(a-piridil)-5-karbometoxi-1,4-dihidropiridin és l,2,6-trimetil-3-karboxi4-(4'-kinolil)-5-karbetoxi-1,4-dihidropiridin. A találmány szerinti eljárásban hígítószerként vizet 15 és közömbös szerves oldószereket, például alkoholokat, így etanolt, metanolt, izopropanolt, étereket, így dioxánt vagy dietilétert, továbbá jégecetet, dimetilformamidot, dimetilszulfoxidot, acetonitrilt és piridint használhatunk fel. 20 A reakcióelegy hőmérséklete széles határok között változhat. A reakciót rendszerint 20—150 C°-on, előnyösen az oldószer forráspontján hajtjuk végre. A reakciót atmoszférikus nyomáson is végrehajthatjuk, adott esetben azonban atmoszférikusnál na-25 gyobb nyomáson is dolgozhatunk. Rendszerint atmoszférikus nyomást alkalmazunk. A reagenseket rendszerint ekvimoláris mennyiségben mérjük be. Az aminvegyületeket, illetve az .aminvegyületek sóit előnyösen 1—2 mólos fölösleg-30 ben alkalmazzuk. A találmány szerinti eljárással például a következő új (I) általános képletű vegyületeket állíthatjuk elő: 2,6- dimetil-3-(karbo-(7-dimetilamino)-propoxi)4-(2 'nitro-fenil)-5-karbometoxi- 1,4-dihidropiridin, 2,6-di-35 etil-3-(karbo-(a-piridil)-metoxi)4-(2 '-trifluormetil-fenil)- 5-karbometoxi-l ,4-dihidropiridin, 2-metil-3-(karbo-(7-morfolino)-propoxi)4-(3'-klór- fenil)-5-karboizopropoxi-6-etil-l ,4-dihidropiridin, 2,6-di-izopropil-3-(karbo-(/3-piridil)- metoxi)4-(3'-nitro-fenil-5-karbet-40 oxi-l,4-dihiropiridin, l,2,6-trimetil-3-(karbo-(7-pirid i 1) - m e t o xi)4-(2' ,4 '-dinitro-fenil)-5 -karbomet oxi-1,4-dihidropiridin, l-metil-2,6-dietil- 3,5-bisz-(karbo(j3 - p ir i dil)-metoxi)4-(2 ',4'-di-trifluormetil-fenil)-1,4-dihidropiridin, l-izopropil-2,6-dietil-3,5-bisz-(karbo-45 (/3-N-pirrolidin)-etoxi)4-(3'-fluor-fenil)- 1,4-dihidropiridin, l-butil-2,6-dimetil-3-{karbo-[2'-(a-piridil)]- etoxi} 4-(3',5'-dimetoxi-fenil)-5-karbetoxi-l ,4-dihidropiridin, 2,6-dimetil4-(2'- ciano-fenil)-3-[karbo-3-(N'metil-piperazino)-propoxi]-5-karbometoxi-l ,4- dihid-50 ropiridin, és 2,6-dietil-3-(karbo-(jS-morfolino)-etoxi)-4-(4'-trifulormetil-fenil)- 5-karbetoxi-l ,4-dihidropiridin. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gyógyhatású anyagok, amelyek savakkal képezett 55 sói vízben jól oldódnak. A vizes oldatok készítéséhez oldásközvetítő anyagokra nincs szükség. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek az állatkísérletek alapján a következő fő hatásokkal rendelkeznek: 60 l. A vegyületek parenterális, orális és perlingvális adagolás esetén jelentős és hosszantartó koronáriatágító hatást fejtenek ki. A vegyületek koronáriatágító hatása nitritszerű, szívmunkát csökkentő aktivitással együtt jelentkezik. A vegyületek csökkentik a 65 szív anyagcseréjéhez szükséges energiát.1 A
