167989. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bázisos 1,4-dihidropiridin- dikarbonsav-észterek és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
167989 3 4 b) egy (VI) általános képletű 0-dikarbonil-vegyületet - ahol R3 és R 4 jelentése a fenti - egy (III) általános képletű aminnal vagy ennek valamely sójával — ahol R jelentése a fenti — reagáltatunk, majd a képződött (VII) általános képletű enamint - ahol R, R3 és R 4 jelentése a fenti - adott esetben elkülönítés után, egy (VIII) általános képletű ilidszármazékkal — ahol R1, R 2 , X és Y jelentése a fenti - reagáltatjuk 20—150 C°-on, adott esetben közömbös szerves oldószer jelenlétében; vagy c) egy (VI) általános képletű (3-dikarbonil-vegyületet - ahol R3 R 4 jelentése a fenti - és egy (IV) általános képletű enamint - ahol R, R1, X és Y jelentése a fenti — egy (IX) általános képletű aldehiddel - ahol R2 jelentése a fenti - reagáltatunk 20—150 C°-on, adott esetben közömbös szerves oldószer jelenlétében; vagy d) egy (II) általános képletű acil-zsírsavésztert — ahol R1, X és Y jelentése a fenti - és egy (VII) általános képletű enamint - ahol R, R3 és R 4 jelentése a fenti - egy (IX) általános képletű aldehiddel - ahol R2 jelentése a fenti - reagáltatunk 20—150 C°-on, adott esetben közömbös szerves oldószer jelenlétében; vagy e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol R3 —O-X—Y általános képletű csoportot jelent, R, R1 , R 2 , R 4 , X és Y jelentése pedig a fenti, két mólekvivalens (II) általános képletű acilzsírsavészter - ahol R1, X és Y jelentése a fenti - és egy mólekvivalens (III) általános képletű amin vagy a megfelelő só — ahol R jelentése a fenti — keverékét egy (IX) általános képletű aldehiddel - ahol R2 jelentése a fenti- reagáltatjuk 20-150 C°-on, adott esetben közömbös szerves oldószer jelenlétében; vagy f) egy (X) általános képletű 1,4-dihidropiridin-származékot - ahol R, R1, R 2 , R 3 és R 4 jelentése a fenti, és Z hidrogénatomot vagy alkálifém- vagy alkáliföldfém-kationt jelent - és egy (XI) általános képletű vegyületet — ahol X és Y jelentése a fenti, és Hal klór- vagy brómatomot jelent — reagáltatunk 20-150 C°-on, adott esetben közömbös szerves oldószer jelenlétében. A találmány szerinti eljárással előállított bázikus 1,4-dihidropiridin-dikarbonsav-észterek az ismert 1,4-dihidropiridin-származékokéval azonos hatáserősséggel rendelkeznek, azonban az ismert vegyületeknél lényegesen oldékonyabbak. A találmány szerint előállított új vegyületeket tehát igen előnyösen alkalmazhatjuk a gyógyászatban. Az a) eljárásváltozatot az (A) reakcióvázlaton mutatjuk be. [A reakcióban kiindulási anyagként 3 '-nitro-benzilidén-acetecetsav-metilésztert, acetecetsav-(a-piridil)-metilésztert és metilamint, illetve a két utóbbi reagensből képződött N-metilamino-krotonsav-(a-piridil)-metilésztert használtunk fel.] A b) eljárásváltozat szerinti eljárást a (B) reakcióvázlaton szemléltetjük. [A bemutatott reakcióban kiindulási anyagként 3'-nitro-benzilidén-acetecetsav(a-piridil)-metilésztert, acetecetsav-metilésztert és metilamint, illetve a két utóbbi reagensből képződött N-metilamino-krotonsav-metilésztert használtunk fel.]. A c) eljárásváltozat szerinti eljárást a (C) reakcióvázlaton szemléltetjük. [A bemutatott reakcióban kiindulási anyagként 2-nitro-benzaldehidet, acetecetsav-metilésztert és aminokrotonsav-(ß-piridil)-metilésztert használtunk fel.] A d) eljárásváltozat szerinti eljárást a (D) reakcióvázlaton szemléltetjük. [A bemutatott reakcióban 5 kiindulási anyagként 2-nitro-benzaldehidet, aminokrotonsav-metilésztert és acetecetsav-(j3-piridil)-metilésztert használtunk fel.] Az e) eljárásváltozat szerinti eljárást az (E) reakcióvázlaton szemléltetjük. [A bemutatott reakcióban 10 kiindulási anyagként 2-trifluormetil-benzaldehidet, acetecetsav-(j3-morfolino)-etilésztert és ammóniát használtunk fel. A két utóbbi reagensből aminokrotonsav-(j3-morfolino)-etilészter képződik.] Az f) eljárásváltozat szerinti eljárást az (F) és (G) 15 reakcióvázlatokon szemléltetjük. [Kiindulási anyagként szubsztituált-3-karbo-(rövidszénláncú)-alkoxi-5-karboxi-l,4-dihidropiridineket használtunk fel. E vegyületeket a megfelelő szubsztituált-3,5-bisz-karbo(rövidszénláncú)-alkoxi-l ,4-dihidropiridinekből állít-20 hatjuk, elő lúgos elszappanosítással.] A következőkben a legelőnyösebb kiindulási anyagokat ismertetjük. A (II) általános képletű vegyületekben R1 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú 25 alkilcsoportot, célszerűen 1 vagy 2 szénatomos alkilcsoportot jelent, X előnyösen 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoportot jelent, és Y előnyösen a-, ß-vagy 7-piridilcsoportot vagy egy 30 —NR'R" általános képletű csoportot jelent, ahol R' és R" jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, vagy R' és R" a közbezárt nitrogénatommal és eey további oxigén-atommal vagy íjlH— vagy 35 N-(l,4 szénatomos alkil)-csoporttal együtt 5-, 6-vagy 7-tagú gyűrűs csoportot is képezhet. A találmány szerinti eljárásban felhasznált, bázikus szubsztituenseket hordozó 0-ketokarbonsavészterek új vegyületek, amelyek ismert módszerekkel, például 40 diketén és bázikus szubsztituenseket hordozó alkoholok reakciójával (C.A. 50, 16668h (1956)) állíthatók elő. A találmány szerinti eljárásban például a következő (II) általános képletű, bázikus csoporttal szubsz-45 tituált 0-ketokarbonsavésztereket használhatjuk fel: acetecetsav-(a-piridil)-metilészter, acetecetsav-(/3-piridil)-metilészter, acetecetsav-(7-piridil)-metilészter, acetecetsav-2-morfolino-etilészter, acetecetsav-2-morfolino-izopropilészter, acetecetsav-2-piperidino-etil-50 észter, acetecetsav-2-piperidino-izopropilészter, acetecetsav-2-pirrolidino-etilészter, acetecetsav-2-(N'-metil-piperazino)-etilészter, propionilecetsav-(a-piridil)metilészter propionilecetsav-2-morfolino-etilészter, butirilecetsav-(J3-piridil)-metilészter, izobutirilecetsav-55 (7-piridil)-metiIészter, acetecetsav-(j3-dietilamino)-etilészter, acetecetsav-(7-dimetilamino)-propilészter. A (III) általános képletű vegyületekben R előnyösen hidrogénatomot vagy legföljebb 4 szénatomot tartalmazó egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot, 60 célszerűen 1—3 szénatomos alkilcsoportot jelent. A találmány szerinti eljárásban például a következő (III) általános képletű aminokat használhatjuk fel: ammónia, metil-amin, propil-amin, izopropil-amin, butil-amin és izobutil-amin. 65 A (IV) általános képletű vegyületekben R, R1, X
