167989. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bázisos 1,4-dihidropiridin- dikarbonsav-észterek és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1973. IV. 18. (BA-2916) Német szövetségi köztársaságbeli elsőbbsége: 1972. IV. 18 (P 22 18 644.3) Közzététel napja: 1975. VI. 28. Megjelent: 1976. X. 31. 167989 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 29/40 C 07 d 99/02 Feltalálók: Dr. BOSSERT Friedrich vegyész, Wuppertal-Elberfeld, Dr. MEYER Horst vegyész, Wuppertal-Elberfeld, Dr. VATER Wulf farmakológus, Opladen, Német Szövetségi Köztársaság Tulajdonos: Bayer Aktiengesellschaft, Leverkusen, Német Szövetségi Köztársaság Eljárás bázisos 1,4-dihidropiridin-dikarbonsav-észterek és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására 1 A találmány tárgya eljárás új bázisos 1,4-dihidropiridin-dikarbonsav-észterek, valamint az ilyen hatóanyagokat tartalmazó, elsősorban koronária-tágító hatással rendelkező gyógyászati készítmények előállítására. 5 Ismeretes, hogy egyes 1,4-dihidropiridin-származékok értékes farmakológiai hatással rendelkeznek (F. Bossert és W. Vater: Die Naturwissenschaften 58 (11,), 578 (1971)). A koronária-tágító hatással rendelkező ismert l,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-észte- 10 rek minden esetben szimmetrikus vegyületek, azaz a 3-as és 5-ös helyzetben azonos észtercsoportot hordoznak. Bázikus szubsztituenseket tartalmazó, aszimmetrikus l,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-mono- és •diészterek előállításáról a szakirodalom nem számol be. 15 Azt találtuk, hogy az (1) általános képletű új, bázisos 1,4-dihidropiridin-dikarbonsav-észterek és sóik - ahol R jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, 20 R1 és R 4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, X jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1—6 szénatomos alkiléncsoport, Y jelentése piridilcsoport vagy egy -NR'R" általános képletű csoport, ahol R' és R" 1-4 szénato- 25 mos alkilcsoportot jelent, vagy R' és R" a közbezárt nitrogénatommal és egy további oxigénatommal vagy -NH- vagy =N-(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal együtt 5—7 tagú gyűrűt képezhet, 30 R3 jelentése adott esetben egy vagy két merkapto-, nitro-, ciano-, azido-, rövidszénláncú alkilszulfonil-, rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú alka-, noilamido-, di-[rövidszénláncú]-alkilamino-, rövidszénláncú alkilmerkapto-, trifluormetil- és/vagy halogén-szubsztituenst hordozó fenilcsoport, továbbá sztiril- vagy fenil-frövidszénláncú]-alkilcsoport, vagy adott esetben 1—2 rövidszénláncú alkoxi-, nitro- vagy halogén-szubsztituenst hordozó naftil-, kinolil-, piridil-, pirimidii-, tenil- vagy furilcsoport, és R3 jelentése 1—6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxi- vagy alkeniloxicsoport, amelynek szénláncát adott esetben egy oxigénatom szakíthatja meg, vagy R3 egy -O-X-Y általános képletű csoportot is jelenthet, ahol X és Y jelentése a fenti -erős koronária-tágító hatással rendelkeznek. Az (I) általános képletű bázikus 1,4-dihidropiridin-dikarbonsav-származékokat a találmány szerint a következőképpen állíthatjuk elő: a) egy (II) általános képletű acil-zsírsavésztert — ahol R1 , X és Y jelentése a fenti - egy (III) általános képletű aminnal vagy ennek valamely sójával - ahol R jelentése a fenti - reagáltatunk, majd a képződött (IV) általános képletű enamint - ahol R, R 1, X és Y jelentése a fenti — adott esetben elkülönítés után, egy (V) általános képletű ilid-származékkal - ahol R 2, R 3 és R4 jelentése a fenti - reagáltatjuk 20-150 C°-on, adott esetben közömbös oldószer jelenlétében; vagy 1£Tnon
