167977. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-szubsztituált 4-(3,4-metiléndioxi-fenil) piperidinek előállítására
3 167977 4 A b) eljárásváltozat a következőképpen végezhető: Egy VI általános képletű vegyületet egy VII általános képletű vegyülettel reagáltatunk - ebben a képletben Y klór- vagy jódatomot vagy egy szerves szulfonsavmaradékot, például alkilszulfoniloxi-, vagy arilszulfoniloxi-maradékot, de elsősorban brómatomot jelent -. A reakciót iners szerves oldószerben, például aromás szénhidrogénben, amilyen a benzol, toluol vagy xilol, egy kevés szénatomos alifás monokarbonsav di-(kevés szénatomos)-alkilamidjában, például egy aromás szénhidrogénben, amilyen a benzol, toluol vagy xilol, egy kevés szénatomos alifás monokarbonsav di-(kevés szénatomos)-alkilamidjában, kívánatos egy savmegkötő közeg, például egy alkálifémkarbonát, amilyen a káliumkarbonát vagy nátriumkarbonát, illetve egy tercier amin, például trietilamin vagy piridin jelenléte. Savmegkötő közegként a VI általános képletű vegyület feleslege is szerepelhet, ha azt 100%-os feleslegben alkalmazzuk. A reakció meggyorsítására a reakcióelegyet melegíthetjük és/vagy keverhetjük; előnyösen keverés közben 30—100 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. Hozam: 40-70%. Azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében R3 hidrogénatomot jelent, önmagában ismert módon, egy acilezőszer, például a megfelelő alifás sav anhidridje vagy savkloridja segítségével piridinben acilezhetők. Hozam: 70—80%. Az a) eljárásváltozatban alkalmazott II általános képletű kiindulási vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy III általános képletű vegyületet — ebben a képletben Rj, R2 és A a fenti jelentésűek -akrilsavészterrel reagáltatunk, majd a IV általános képletű reakcióterméket - ebben a képletben Rí, R2 és A a fenti jelentésűek, és Alk 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent — Dieckmann szerint ciklizáljuk, a képződött ketoésztert elszappanosítjuk, és az így kapott oxosavat önmagában ismert módon dekarboxilezzük. A XII általános képletű kiindulási vegyületekhez úgy jutunk, hogy 1,2-metiléndioxi-benzolt önmagában ismert módon, például brómszukcinimid alkalmazásával, brómozunk, vagy önmagában ismert módon klórozunk vagy jódozunk, és az így keletkezett XIII általános képletű vegyületet - ebben a képletben X a fenti jelentésű - iners oldószerben, például tetrahidrofuránban, 50—55 °C hőmérsékleten magnéziumforgáccsal reagáltatjuk. A b) eljárásváltozatban alkalmazott VI általános képletű kiindulási vegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy V képletű vegyületet palládium-szén katalizátor jelenlétében önmagában ismert módon hidrogénezünk. Az V képletű vegyülethez önmagában ismert módon jutunk 1-benzil-piperidonríak egy XII általános képletű vegyülettel történő reagáltatásával, és adott esetben a keletkezett alkohol acilezésével. Az olyan VII általános képletű kiindulási vegyületekhez, amelyek képletében A jelentése —CH2 —CH 2 — csoport, Rs hidrogénatomot jelent, és n értéke 1, önmagában ismert módon juthatunk azáltal, hogy egy VIII általános képletű vegyületet egy IX általános képletű megfelelő nitrillé alakítunk, majd ezt a vegyületet elszappanosítjuk egy X általános képletű vegyületté, és azt lítium-alumíniumhidriddel egy XI általános képletű vegyületté redukáljuk, amelyet önmagában ismert módon, például ha Y. brómot jelent, akkor foszfortribromiddal, a VII általános képletű megfelelő reakcióképes észterré alakítunk. Ezekben a képletekben Rí és R2 a fenti 5 jelentésűek. Azokhoz a VII általános képletű vegyületekhez, amelyek képletében A -CH2 -CH 2 — csoporttól és Y brómatomtól eltérő jelentésű, a megfelelő kiindulási vegyületből önmagában ismert, például a 3 301 862 10 és a 2 880 211 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban közölt módon juthatunk. A találmány szerint előállított I általános képletű vegyületek bázisok, és szerves vagy szervetlen savakkal savaddíciós sóikká alakíthatók. Szerves savként 15 például maleinsav, fumársav, oxálsav, szervetlen savként sósav és hidrogénbromid bizonyult alkalmasnak. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt vegyületek és előállításuk ismertetése a következő helyeken található a szakirodalomban: 20 in általános képletű vegyületek: A etiléncsoport: Rx hidrogénatom: Beilstein 12, 1096, IE 472, HE 591; R, alkilcsoport: Beilstein 12, 1097, 1149, IE 474, 497, HE 626, 629; R, alkoxicsoport: Beilstein 13, 624, 626, IE 235, HE 25 352,353,356; A propiléncsoport: Beilstein 12, 1149, IE 497, HE 625; A trimetiléncsoport: Beilstein 12, 1145, IE 494, HE 623; 30 A propeniléncsoport: Beilstein 12, 1189, IE 508. VII általános képletű vegyületek: A metiléncsoport: Beilstein 5, 306, IE 155, HE 237; A etiléncsoport: Beilstein 5, 356, IE 177, IIE 278, 308, 311, 6, IIE 444, HIE 1658, 1662; J. Am. 35 Chem. Soc. 75, 303 (1953); 530 387 számú svájci szabadalmi leírás; Chem. Abstr. 40, 37372 48, 3368c; A propiléncsoport: Beilstein 5, IE 191; A trimetiléncsoport: Beilstein 5, 391, IE 190, HE 40 305; A 1-metil-propiléncsoport: Beilstein: 5, Ell 320. Az 1 221 680 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásból ismeretesek az l-fenilalkil-4-hidroxi-4- fenilpiperidin-származékok. Az ismert vegyületek szív- és 45 vérkeringési betegségek kezelésére alkalmasak, viszont a találmány szerinti új vegyületeknek fájdalomcsillapító hatása van. Az I általános képletű vegyületek kitűnnek értékes farmakológiai sajátságaikkal, és ezért gyógyszerként 50 alkalmazhatók. Nevezetesen elsősorban fájdalomcsillapító hatásúak. Ez a hatás különösen az ismert próbákban mutatkozik meg, például egereken a fenilbenzokinon-szindróma gátlásában, per os beadott 3—50 mg/kg adag hatására. A vegyületek egy része 55 ezenkívül jó hatású egereken az ismert tailflick próbában 3—60 mg/kg adag esetén. Az állatkísérletekben mutatott hatásuk alapján az I általános képletű vegyületek különféle eredetű fájdalmak kezelésére alkalmas fájdalomcsillapító szereknek 60 bizonyultak. Az I általános képletű vegyületek fájdalomcsillapításra történő felhasználása esetén állatkísérletekben kielégítő eredményt kaptunk 0,4—60 mg/testsúly-kg perorális beadásával. Ez a mennyiség szükség esetén 65 2-4 részletben vagy késleltetett formában is bead-2
