167977. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-szubsztituált 4-(3,4-metiléndioxi-fenil) piperidinek előállítására
167977 5 6 ható. Nagyobb emlősöknek 30-350 mg a napi adag. Ezt kisebb, 7,5-175 mg-os részletekben naponta 2-4 alkalommal vagy késleltetett formában adhatjuk be. Különösen alkalmas fájdalomcsillapító szernek bizonyult az l-(2-klór-fenetü)4-hidroxi-(3,4-metiléndioxi- 5 fenil)- piperidin. A találmány szerinti I általános képletű vegyületek közül a farmakodinamikus hatás tekintetében különösen azok előnyösek, amelyek képletében R^és R2 hidrogénatomot vagy klóratomot, R3 hidrogénatomot és 10 A R s vagy -C=CH-CH2 I ' -C-(CH2 ) n R5 R, 15 általános képletű csoportot jelent, ahol Rs hidrogénatomot jelent, és n értéke 1 vagy 2. Az I általános képletű vegyületek, illetve szabad bázisokkal azonos hatású, fiziológiailag elviselhető 20 savaddíciós sóik elsősorban perorálisan adhatók be tabletta, drazsé, kapszula vagy szirup formájában, amelyek a hatóanyagokat farmakodinamikailag közömbös segédanyagokkal, például laktózzal, kukoricakeményítővel, talkummal, magnéziumsztearáttal 25 stb. keverve tartalmazzák, továbbá szubkután injekciós oldatként alkalmazhatók. Előnyös tablettaösszetétel a következő: 30 mg l-(2-klór-fenetil)4-hidroxi4-(3,4-metiléndioxifenil)-piperidin, 70 mg laktóz, 5 mg kukoricakemé- 30 nyítő, 5 mg talkum és 0,1 mg magnéziumsztearát. A találmány szerinti eljárást a következő példák szemléltetik. A hőmérsékleteket Celsius-fokban adjuk meg. 35 1. példa 1 -Fenetil-4-hidroxi-4-(3,4-metiléndioxi-fenil)piperidin a) 3,4-Metiléndioxi-brómbenzol 12,2 g metiléndioxi-benzol és 17,8 g: N-brómszuk- 40 cinimid 120 ml kloroformmal készített szuszpenzióját visszafolyatás közben 3 óra hosszat forraljuk. 20 perc után tiszta vörösbarna oldatot, másfél óra után sárga oldatot kapunk. Ezután a víztiszta oldatot vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd eltávo- 45 lítjuk az oldószert. A maradékot vákuumban desztillálva 3,4-metiléndíoxi-brómbenzolt kapunk. Forráspontja 11 Torr nyomáson 105—108°. b) 3,4-Metiléndioxi-fenil-magnéziumbromid Keverővel, hőmérővel, csepegtetőtölcsérrel és ká- 50 liumhidroxidos szárítócsöves visszafolyató hűtővel ellátott lombikba bemérünk nitrogénatmoszférában 1,35 g magnéziumforgácsot és 20 ml tetrahidrofuránt. A keveréket 50—60°-ra melegítjük, majd néhány csepp brómot és 50 ml tetrahidrofuránban oldott 11 55 g 3,4-metiléndioxi-brómbenzol-oldatból néhány cseppet adunk hozzá. A reakció megindulása után a maradék tetrahidrofurános metiléndioxi-brómbenzol oldatot kb. 10 perc alatt hozzácsepegtetjük a reakciókeverékhez, és még 1 óra hosszat 50-60°-on reagál- 60 tatjuk. A kapott Grignard-reagenst azonnal felhasználjuk a következő reakcióban. c) 1 -Benzil-4-hidroxi-4-(3,4-metüéndioxi-' fenil)-piperidin A b) szakaszban megadott módon előállított Gri- 65 gnard-reagenst 30°-ra hűtjük, és 45 perc alatt hozzácsepegtetjük 9,5 g l-benzil-4-piperidon 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához. A keverek hőmérséklete ekkor 32—37°-ra emelkedik. A reakciókeveréket lehűtjük, és még 1 óra hosszat 20°-on és 2 óra hosszat 37—40°-on reagálni hagyjuk. A lombikot nitrogénnel átöblítjük, és a reakcióelegyet vákuumban jól bepároljuk. A visszamaradt sárga anyagot 150 ml vízmentes éterben oldjuk, és az oldathoz jeges hűtés közben 10—15°-on 100 ml tömény vizes ammóniumklorid-oldatot adunk. A képződött rétegeket szétválasztjuk, az éteres fázist vizes ammóniumklorid-oldattal, majd kétszer vízzel mossuk. Végül az éteres oldatot nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és forgó párologtatóban bepároljuk. A száraz maradékot izopropanolból átkristályosítjuk. A kapott l-benzil-4-hi droxi-4-(3,4-metiléndioxi-fenü)-piperidin olvadáspontja 147-149°. d) 4-Hidroxi-4-(3,4-metiléndioxi-fenilpiperidin 39,4 g l-benzil4-hidroxi-4-(3,4-metiléndioxi-fenil)-piperidint 400 ml metanolban oldunk, és az oldathoz 30 ml 4N sósavat adunk, majd még 60 ml alkoholban szuszpendált 3 g palládiumszén katalizátort keverünk hozzá, és 35—40"-on, légköri nyomáson hidrogénezzük. 3300 ml hidrogén felvétele után a hidrogénezést megszakítjuk, és a katalizátort kiszűrjük. A szüredék koncentrálása közben 4-hidroxi4-(3,4-metiléndioxi-fenil)- piperidin-hidroklorid kristályosodik ki. Olvadáspontja átkristályosítás után 198-200°. A bázis felszabadítására 35,7 g hidrokloridot 10 ml vízben oldunk, és az oldathoz 69 ml 2N vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, mire az oldat megzavarosodik. A kristályosan kivált bázist leszívatjuk, és vízzel mossuk. A kapott 4-hidroxi4-(3,4-metiléndioxi-fenil)- piperidin olvadáspontja 135—138°. Az anyalúgot nátrium-karbonáttal telítjük, és etilacetáttal kirázzuk. Az etilacetátos oldatot bepároljuk, a maradékot acetonból átkristályosítjuk. így további 4-hidroxi-4-(3,4-metiléndioxi-fenil)-piperidint kapunk. Olvadáspontja 136—138°. e) 1 -Fenetil4-hidroxi4-(3,4-metiléndioxifenil)-piperidin 2,2 g 4-hidroxi4-(3,4-metüéndioxi-fenil)-piperidint 35 ml forró acetonban oldunk, az oldathoz 0,95 g j3-fenetilbromidot adunk, és a reakcióelegyet visszafolyatás közben forraljuk. Egy óra múlva megindul és kb. 3 óra alatt befejeződik a kristályképződés. A kristályokat kiszűrjük, a szüredéket kissé koncentráljuk, majd az oldatot 5 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Ezután bepároljuk, és a száraz maradékot háromszor 50—50 ml éterrel extraháljuk. Az éteres oldatokat egyesítjük, bepároljuk, és a maradékhoz petrolétert adunk, mire a cím szerinti termék kiválik. Olvadáspontja 120-122°. 2. példa Í-Fenetil-4-hidroxi-4-(3,4-metiléndioxi-fenil)piperidin Az 1. példa b) szakasza szerint előállított Grignard-oldatot 35°-rahűtjük, és 45 perc alatt hozzáadjuk 10,15 g fenetil-piperidon 35 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát (2 880 211 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), mialatt a 3
