167976. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált N-karbamoil-2-fenil- acetamidinek előállítására
3 167976 4 ból savval, például sósavval állíthatók elő. Olyan Ib általános képletű vegyületek előállítására, amelyek 'képletében R5 hidrogénatomot jelent, egy alkálifémcianátot, például kálium-cianátot egy III általános képletű vegyület savaddíciós sójával, például hidroklorídjával reagáltatunk. A reakciót előnyösen vízben végezzük. Kitermelés: 75-90%. Ha R5 a IV általános képletben alkilcsoportot jelent, a reakciót iners oldószerben, például alkoholban, célszerűen etanolban végezzük, és így az I általános képlet keretébe tartozó olyan Ib általános képletű vegyülethez jutunk, amelynek képletében Rs alkilcsoportot jelent. A III általános képletű vegyület ebben az esetben előnyösen szabad bázis alakban van, amelyet savaddíciós sónak savmegkötőszerrel, például egy tercier aminnal, előnyösen trietilaminnal vagy piridinnel való reagáltatásával kapunk. A c) eljárásváltozat önmagában ismert módon, célszerűen oldatban, előnyösen egy alkoholban, például etanolban végezhető. A megfelelő hőmérséklet 0 °C és az oldószer forráspontja között van, előnyösen 0-50 °C. Kitermelés: 80-90%. A reakciót megfelelő savmegkötőszer, például egy tercier amin (trietilamin vagy piridin) jelenlétében végezzük. Az a) eljárásváltozatban kiindulási vegyületként alkalmazott II általános képletű vegyületekhez a következőképpen juthatunk: a') egy VII általános képletű vegyületet - ebben a képletben X, Rt és R 2 a fenti jelentésűek, és R7 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent — egy VIII általános képletű vegyülettel reagáltatunk — ebben a képletben R4 a fenti jelentésű —, vagy b') egy III általános képletű vegyületet — ebben a képletben R1( R 2 , R 4 és X a fenti jelentésűek — brómciánnal reagáltatunk, vagy c') egy III általános képletű vegyületet - ebben a képletben Rj.R2.R4 és X a fenti jelentésűek — ciánamiddal reagáltatunk, vagy d') a II általános képlet keretébe tartozó IIa általános képletű vegyületek előállítására — ebben a képletben X, Rj és R2 a fenti jelentésűek - egy VI általános képletű vegyületet — ebben a képletben X, Rí, R2 és R7 a fenti jelentésűek - ciánamiddal reagáltatunk. Az a') eljárásváltozat ismert módon egy alkoholban, például metanolban vagy etanolban, 0—50 C hőmérsékleten végezhető. A b') eljárásváltozat ismert módon végezhető. A III általános képletű vegyületek előnyösen szabad bázis alakjában vannak. Az átalakítást célszerűen savmegkötőszer, például vizes alkálifém-hidroxid-oldat (nátriumhidroxid-oldat) jelenlétében végezzük. A brómciánt célszerűen dietiléteres. oldatban alkalmazzuk. A reakció hőmérséklete előnyösen —15°C és 20 °C között, előnyösen í -5 °C alatt van. A c') eljárásváltozatot a szabad bázis alakjában alkalmazott III általános képletű vegyület és a ciánaniid között ismert módon végezzük. Az eljárást előnyösen egy alkoholban, például metanolban vagy etanolban, 0-50 C° hőmérsékleten végezzük. A d') eljárásváltozatot ismert módon végezzük. 5 A VII általános képletű vegyületeket úgy kapjuk, hogy egy VI általános képletű vegyületet egy savaddíciós sója, például hidrogén-kloridja alakjában ismert módon ciánamiddal reagáltatunk. Az átalakítást oldatban, például metanolban vagy etanolban, 0-50 10 °C-on végezhetjük. A b) és c) eljárásváltozatokban alkalmazott III. általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy VI általános képletű vegyületet egy VIII általános képletű vegyülettel ismert módon reagálta-15 tunk. Például az eljárást a fent leírt a') eljárásváltozathoz hasonló módon végezhetjük. A VI általános képletű vegyületekhez egy IX általános képletű vegyületnek — ebben a képletben X, Rí és R2 a fenti jelentésűek — egy ásványi sav, 20 például sósav jelenlétében egy alkohollal való reagáltatásával juthatunk. Olyan IX általános képletű vegyületekhez, amelyek képletében X -CH- általános képletű csoportot R3 25 és R3 alkilcsoportot jelent, például egy olyan IX általános képletű vegyületnek, amelynek képletében R3 hidrogénatomot jelent, egy alkiljodiddal és egy erős bázissal, például nátriumhidriddel való reagáltatásával juthatunk. 30 Az a)-d) eljárásváltozatok szerint előállított I általános képletű vegyületek ismert módon elkülöníthetők és tisztíthatók. Az I általános képletű vegyületek ismert módon savaddíciós sóikká alakíthatók, illetve sóikból felszabadíthatók. Savként például sósav 35 alkalmazható. Az I általános képletű vegyületek kitűnnek előnyös farmakodinamikai tulajdonságaikkal, Nevezetesen antidepresszív hatásúak, amint az a megfelelő próbák eredményeiből kitűnik, például egy olyan 40 próbából, amelyben a tetrabenazin okozta tetrabenzain-katalepszis és -ptózis megszüntetését állapítottuk meg [Stille: Arzneimittelforschung 14, 534 (1964)] (1. táblázat). Az I általános képletű vegyületek napi adagja anti-45 depresszív szerként való alkalmazás esetén 10—500 mg, előnyösen több, 20-250 mg-os részletben naponta 2-4-szer beadva vagy retard formában alkalmazva. Az I általános képletu vegyületek fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóik formájában is alkalmaz-50 hatók. Ezek a szabad bázisokkal azonos hatékonyságiak. Az I általános képletű vegyületek tabletta, drazsé, kapszula vagy szirup alakjában adhatók be. Ezek a készítmények az I általános képletű vegyületet a szokásos közömbös segédanyagokkal, például polivi-55 riilpirrolidonnal, metilcellulózzal, talkummal, magnéziumsztearáttal és adott esetben ízesítő és színezőszerekkel együtt tartalmazzák. 1.táblázat Vegyület Adag, mg/kg intraperitoneálisan Antitetrabenazin-próba ptózis katalepszia megszüntetése,% N-Karbamoü-2<3,4-diklór- 7,5 fenil)-acetamidin 10 50 50
