167954. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására

ill 1.67954 12 megszárítjuk. A száraz oldatot szilikagél-oszlopon szűrjük keresztül, az étert bepárlással eltávolítjuk. Ilyen módon sűrű olajos termék formájában 2,8 g terc-butil-(i-(a-R-terc-butoxikarboxamido-p-hidroxi-fenilacetamido)-3-izopropil-cef-3-ém-4-karboxilátot ka- 5 punk. Rt

(s7ilikagél-vékonvrétegen, éterrel futtatva) = = 0,4. B) lépés (2'R, 6R, 7R)-7-(a-amino-p-liidroxifenilacetamido)-3-izopropil-cef-3-ém4-karbonsav 10 Az előző lépésben kapott olajos konzisztenciájú anyaghoz hozzáadunk 30 ml tnfluorecetsavat, az elegyet 15 percen keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd a trifluorecetsav legnagyobb részét vá-. kuumbepárlással eltávolítjuk. Az elegyhez izopropil-' 15 étert adunk, a kapott csapadékot leszívatjuk, majd vízben oldjuk. A vizes oldathoz acetát-formájú, szekunder amin-típusú anioncserélő gyanta metilizobutilketonban készült kb. mólos oldatából 8 ml-t adunk,a/ elegyet 15 percen keresztül keverjük, majd a ^0 gyantát dekantálással eltávolítjuk. A vizes fázist vákuumban bepároljuk és a párlási maradékot acetonnal digeráijuk. A képződött kristályos terméket leszívatva . 1,3 g (2'R, 6R, 7R)-7-(a-amino-p-hidroxifenilacetamido)-3-izopropil-cef-3-ém4-karbonsavat különíthetünk ^5 el. A színtelen kristályos termék olvadáspontja 220 °C (bomlás közben), forgatása (a)g = +114° (c = 0.5%, 0,1 N sósav) Elemzés: C,8

H

2

i N

3

0,S képletre

30 C% W/r N% S% számított: 55,24: 5.41; 10,74; 8,18: talált: 55,6; 5,5;, ILO: 8,1. • 5. példa 35 (6R, 7R)-7-(4-fenil-3-szindonacetami.do)-3-izopropil-cef-3-ém4-karbonsav 1,3 g 4-fenil-3-szindonecet savat feloldunk 10 ml nitrometánban. (A 4-fenil-3-szindonecetsavat a J. Chem. Soc. c. folyóiratban (701 (1963)) megadott 40 eljárás szerint állítottuk elő)- Az oldathoz hozzáadunk 1 g diciklohexilkarbodiimidet, 15 percen keresztül keverjük, majd a kivált csapadékot leszívatással eltávolítjuk. A szűrlethez hozzáadunk 0,7,5 g terc-butil-(6R, 7R)-7-amino-3-izopropil-cef-3-ém4- 45 karboxilátot, az elegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A párlási maradékot etilacetátban oldjuk, az oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, híg sósavoldattal, végül vízzel mossuk, magnézium-szulfáton 50 megszárítjuk és az oldószert vákuumbepárlással eltávolítjuk. A párlási maradékot szilikagélen krornatografáljuk: eluálószerként 1:1 metilén-klorid-éter elegyet alkalmazunk. A kromatografálás során kapott, olajat 10 ml trifluorecetsavban oldjuk. Az oldatot ,15 percen 55 keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A párlási maradékhoz étert adunk, a keletkező csapadékot 30% vizet tartalmazó metanol hozzáadásával feloldjuk. Az oldathoz kis feleslegben trietil-amint adunk, maj$ a kivált 60 csapadékot leszívatjuk. A szűrletet híg sósavval meg-, savanyítjuk, a kivált csapadékot leszívatjuk, vízzel, majd éterrel mossuk. Ilyen módon 0,5 g (6R, 7 R) -7 -(4-fenil-3-szindonacetamido-3-izopropil-cef-3-ém4-karbonsavat különíthetünk el. 65 A színtelen kristályos termék olvadáspontja 220 °C (bomlás közben). Elemzés: C2

Q

H2

ON

4

0«S

képletre C% H% N% S% ' számított: 54,05; 4,54; ;

12,61:

7,21; talált: 54,3; " 4,7; 12,5;- 1,1. 6. példa - -(6R, 7R)- 7-(3-szindonacetamido)-3-izopropil-cef-3-ém4-karbonsav dietilamin-sója , Megismételjük az 5. példában ismertetett eljárást,. azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 1,7 g 3-szindonecetsavat, trietil-amin helyett dietil-amint alkalmazunk és a reakciósorozat végén az elegyet nem sa ^nyitjuk meg sósavval. Ilyen módon 60 mg,(6R, 7 R) - 7 -(3 -s zi ndonacetamido)-3-izopropü-cef-3-ém4-karbonsav-dietil-amin-sót különíthetünk el. A termék olvadáspontja 180 °C. 7. példa Gyógyászati kompozíciók előállítása 1. Injekció (2'R, 6R, 7R) a-amino-p-hidroxifenilacetamido)-3-izopropil-cef-3-ém4-karbonsav 500 mg steril vizes, adalékanyag ad 5 ml 2. Injekció (6R,, 7R)-7-(4-fenil-3-szindonacetamido)-3-izopropil-cef-3-ém4-karbonsav 500 mg steril vizes adalékanyag ad 5, ml 3. Zselatin kapszula (2'R, 6R, 7R)-7-(a-amino-p-hidroxifenil-acetamido)-3-izopropil-cef-3-ém4-karbonsav ,250 mg adalékanyag , ad 4Q0 mg Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű racérn- vagy optikailag aktív, cisz-, transz módosulata, vagy e módosulatok keverékét tartalmazó új cef-3-em4-karbonsav-származékok előállítására továbbá a sóképzésre alkalmas csoportot tartalmazó vegyületek ásványi és szerves savval képzett savaddíciós vagy kvaterner sóinak készítésére,, amely, képletben R egy vagy tóbb hidroxilcsoporttal szubsztituált fenilcsbportot vagy adott esetben íenilcsoporttal szubsztituált szindoncsoportot jelent, R' hidrogénatomot vágy R" általános képletű csoportot jelent, R" savas hidrolízissel vagy hidrogenplízissel könnyen eltávolítható észtercsoportot, például adott esetben egy vagy több klóratommal szubsztkúáit 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot vagy l-'r 15 szénatomos arajkilcsoportot jelent Rí és R2

,1-3 szénatomosalkilcsoportot jelentj . , R3

hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos.alkilcsoportot jelent, Y aminpcsoportot vagy Y' általános képletű csoportot jelent, Y' hidrogénatomot vagy ' -tiHCOOZ. általános képletű csoportot jelent, amely utóbbi képiétben ",'•'• Z 1 -5 szeriatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot jelent, azzal a feltétellel, hogy amennyiben 6