167954. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
9 167954 10 2,38 g dl-cisz-7-amino-3-izopropil-cef-3-ém4-karbonsav-terc-butilészter és 1,3 g D-(-)-borkősav 8 ml metanolban készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forrásig melegítjük, majd 25 C°-ra hűtjük vissza. A kivált csapadékot leszívatjuk, 1:1 5 metanol-éter eleggyel, majd éterrel mossuk, végül megszárítjuk. Ilyen módon 1,394 g dl-cisz-7-amino-3-izopropil-cef-3-ém-4-karbonsav-terc-butilészter-tartarátot kapunk. 1,394 g így előállított tartarátot 15 ml 10%-os 10 vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 15 ml metilén-kloriddal elegyítünk, a szerves fázist dekantáljuk, a vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázisokat magnézium-szulfáton megszárítjuk és szárazra pároljuk. Ilyen módon 919 mg (6R, 7R)-ami- 15 no-3-izopropil-cef-3-ém-4-karbonsav-terc-butilésztert különíthetünk el. A színtelen kristályos anyag olvadáspontja 132 °C, (a)2 D ° = + 47,5° (c = 0,6%, kloroform). 20 2. példa dl-cisz-7-arnino-3-izopropil-cef-3-érn-4-karbonsav kiindulási anyag előállítása 541 mg dl-cisz-7-tritilamino-3-izopropil-cef-3-ém-4-karbonsav-terc-butilésztert 11 ml nitrometánnal ele- 25 gyítünk, az oldatot jégfürdőn lehűtjük és 15 percen keresztül sósavgázt vezetünk bele. Ezután a reakcióelegyet szárazra pároljuk, a párlási maradékot éterben oldjuk, az oldatot leszívatjuk, a csapadékot éterrel mossuk, majd megszárítjuk. A maradékhoz 1 ml vizet 30 adunk az elegy pH-ját piridin hozzáadásával 4-re állítjuk be, a kivált csapadékot leszívatjuk, a kristályos anyagot vízzel, acetonnal, majd éterrel mossuk, végül megszárítjuk. Ilyen módon 204 mg dl-cisz-7-amino-3-izopropil-cef-3-ém4-karbonsavat kapunk. A 35 színtelen kristályos anyag olvadáspontja kb. 230 °C (bomlás közben) 3. példa a-R- terc-butoxikarboxamido-p-hidroxifenilecetsav 40 kiindulási anyag előállítása A) lépés Racem a-terc-butoxikarboxamido-p-hidroxifenilecetsav 22,05 g racem a-amino-p-hidroxi-fenil-ecetsavat 45 275 ml dioxán és 275 ml víz elegyében szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz hozzáadunk 10,65 g magnézium-oxidot és 37,8 g terc-butil-azidoformiátot. Az elegyet 20 órán keresztül 40 C°-on keverjük, a kivált szilárd terméket kiszűrjük, a szűrletet vízzel 50 hígítjuk, majd etilacetáttal mossuk, a vizes oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A vizes fázist vizes citromsav-oldattal megsavanyítjuk és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist magnéziumszulfáton megszárítjuk, majd szárazra pároljuk. A 55 párlási maradékként kapott olajos konzisztenciájú terméket éter és 40-75 °C forráspontú petroléter elegyében oldjuk. A kivált kristályokat leszívatjuk, majd éterben oldjuk. Az éteres oldathoz 8,2 ml dietilamint adva a racém a-terc-butoxikarboxamido- 60 p-hidroxifenilecetsav kristályos dietilaminsója válik ki. A metanol-izopropiléter elegyből átkristályosított só olvadáspontja 150 °C (bomlás közben). A sót sósavval kezelve 15,7 g a-terc-butoxikarboxamido-phidroxifenilecetsavat különíthetünk el. 65 A színtelen kristályos anyag először 100 C°-on, majd 135 C°-on olvad meg (bomlás közben). Elemzés: C13 H 17 NO s C% H% N% Számított: 58,42 6,41 5,24 Talált: 58,7 6,5 5,1 B) lépés a-R- terc-butoxikarboxamido-p-hidroxifenilecetsav 19 g természetes yohimbin 63 ml etanolban készült oldatához hozzáadunk 13 g racém-a-terc-butoxikarboxamido-p-hidroxifenilecetsavat. Az elegyet 5 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd a kivált csapadékot leszívatjuk. A szűrletet szárazra pároljuk, a párlási maradékhoz hozzáadunk 40 ml 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldatot és 40 ml vizet. Az elegyet 14 órán keresztül keverjük, 60 ml káliumkarbonát-oldatot és 10 ml vizet adunk hozzá, további 1 órán keresztül keverjük, szűrjük, és a szűrletet etilacetáttal mossuk. A vizes fázist kálium-hidrogénszulfáttal megsavanyítjuk és etilacetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert bepárlással eltávolítva 6,8 g gyanta-konzisztenciájú terméket különíthetünk el. Az anyagot 42 ml metilacetátban oldjuk, majd az oldathoz 45 C°-on 9,1 g természetes kinint adunk és az elegyet 20 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált csapadékot leszívatjuk, etilacetátban és vizes etanolban átkristályosítjuk. Az így készített kininsó 233 C°-on olvad meg, forgatása -170,5° (c = 1%, metanol). A fentiek szerint előállított kininsót feloldjuk 30 ml abszolút etanolban, majd 40 ml 10%-os káliumkarbonát-oldatot és 200 ml vizet adunk az oldathoz. A kivált csapadékot leszívatjuk, a szűrletet etilacetáttal mossuk. A vizes fázist kálium-hidrogén-szulfáttal megsavanyítjuk és etilacetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószer bepárlással történt eltávolítása után 3,24 g a-R-terc-butoxikarboxamido-p-hidroxifenilecetsavat különíthetünk el szolvatált amorf szilárd anyag formájában. (Elméleti savszám 210, talált érték 189). A vegyület olvadáspontja 125-130 °C, forgatása, (a) 2ß = 135° (c = 1%, etanol), a deszolvatált termékre vonatkozó érték -150°. 4. példa (2'R, 6), 7R)-7-(a-amino-p-hidroxifenüacetamido(-3-izopropil-cef-3-ém-4-karbonsav előállítása A) lépés Terc-butil-7-(a)-R-terc-butoxikarboxamido-p-hidroxifenilacetamido-3-izopropil-cef-3-ém-4-karboxilát 3,3 g a-R-terc-butoxikarboxamido-p-hidroxi-fenilecetsavat feloldunk 20 ml kloroformban. Az elegyet lehűtjük 0 C°-ra és 1,3 g diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá. Az adagolás után az elegyet 10 percig keverjük, majd 1,5 g terc-butil-(6R, 7R)-7-amino-3-izopropil-cef-3-ém4-karboxilátot és 1 ml piridint adunk hozzá. Az elegyet ezután 1,5 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, a kivált csapadékot leszívatjuk és a szűrletet szárazra pároljuk. A párlási maradékot éterben oldjuk, az éteres oldatot híg sósavval, vízzel, végül 10%-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk és magnézium-szulfáton 5
