167954. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
7 167954 8 vábbra is ~20 C°-on tartva - az oldatba beadagolunk 66 ml etanolos piridinoldatot (40 ml piridin 100 ml etanolban oldva). Az elegyet szobahőmérsékletre történt felmelegedés után 2 órán át keresztül állni hagyjuk, majd 80 ml vizet adunk hozzá, jégfürdőn 25 5 percig hűtjük, leszívatjuk, a csapadékot 1 :1 arányú etanol-víz eleggyel mossuk, petroléterben szuszpendáljuk és megszárítjuk. Ilyen módon 108,1 g 2-(ametoxikarbonil-a-ftálimido-metil)-4-terc-butoxi-karbonil-5-izopropil-2,3-dihidro-l,3-tiazint (treo- ill. erit- 10 ro-módosulatot tartalmazó keveréket) különíthetünk el, amelyet további feldolgozás nélkül használhatunk fel a következő lépésben. D) lépés 2-(a-metoxikarbonil-a-amino-metil)-4-terc-but- 15 oxikarbonil-5-izopropil-2,3-dihidro-l ,3-tiazin, treo-, ill. eritro módosulatot tartalmazó keverék 46,1 g 2-(a-metoxikarbonil-a-ftálimido-metü)-4-t erc-butoxikarbonil-5 -izo propil-2,3-dihidro-1,3-tiazint (előző példa szerint előállított treo- és eritro módosu- 20 latot tartalmazó keveréket) feloldunk 46 ml kloroformban, az oldatot kb. 0 C°-ra hűtjük, majd keverés közben, nitrogén atmoszféra alatt 55 ml 2 mólos dimetilformamidos hidrazinhidrát-oldatot adunk hozzá és az elegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten 25 keverjük. A reakcióelegyhez ezután hozzáadunk 600 ml étert és 30 ml ecetsavat, majd 1 órán keresztül állni hagyjuk. Ezután az elegyet szűrjük, a szűrletet éterrel átöblítjük, 400 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá, 10 percen keresz- 30 tül keverjük, majd dekantáljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, a mosóvizet éterrel extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszívatjuk és vákuumban bepároljuk. Ilyen módon 7,8 g 2-(a-metoxikarbonil-a-amino-me- 35 til)-4-terc-butoxikarbonil-5-izopropil-2,3-dihidro-l,3-tiazint (treo- és eritro módosulatot tartalmazó keveréket) állíthatunk elő. Rf (szilikagél-vékonyrétegen 2:1 arányú éter-aceton eleggyel futtatva) = 0,72. 40 E) lépés 2-(a-karboxi-a-amino-metil)-4-terc-butoxikarbonil-5-izopropil-2,3-dihidro-l ,3-tiazin, treo-módosulatú termék • Az előző lépésben kapott 2-(a-metoxikarbonil-a- 45 amino-metil)-4-terc-butoxikarbonil-5-izopropil-2,3-dihidro-1,3-tiazint (treo- és eritro-módosulatot tartalmazó keveréket) keverés közben nitrogén atmoszférában feloldunk 100 ml acetonban, majd az oldatot 0 C°-ra hűtjük le. A hideg oldathoz hozzáadunk 100 50 ml In nátrium-karbonát-oldatot és az elegyet 20 percen keresztül állni hagyjuk. Ezután 6,3 ml ecetsavat adunk az elegyhez, 1 órán keresztül keverjük, leszívatjuk, a csapadékot éterben szuszpendáljuk, alaposan leszívatjuk és vákuumban megszárítjuk. A 55 szilárd maradékot összetörjük, acetonban, majd éterben szuszpendáljuk és vákuumban megszárítjuk. Ilyen módon 13,2 treo módosulatú 2-(a-karboxi-a-aminometil)-4-terc-butoxikarbonil-5-izopropil-2,3-dihidro-1,3-tiazint különíthetünk el. A fehér kristályos anyag 60 kb. 150 C°-on bomlás közben olvad meg. F) lépés 2- (a-karboxi-a-tritilamino-metii)-4-terc-butoxikarbonil-5-izopropil-2,3-dihidro-l,3-tiazin (treo módosulat) 65 11,1 g 2-(a-karboxi-a-amino-metil)-4-terc-butoxikarbonil-5-izopropil-2,3-dihidro-l,3-tiazint (E) lépésben kapott treo módosulatú terméket) feloldunk 140 ml kloroform és 10,8 ml trietilamin elegyében, majd az elegyet -50 C°-ra hűtjük le. Az oldathoz ezután ezen a hőmérsékleten keverés közben, nitrogén atmoszférában 70 ml kloroformban oldott 10,7 g tritilkloridot adunk. Az adagolás befejeztével a reakcióelegyet 30 percen keresztül —50 C°-on állni hagyjuk, majd engedjük szobahőmérsékletre felmelegedni és szárazra pároljuk. A párlási maradékot 170 ml metanolban oldjuk, 21,5 ml 2n sósavoldatot adunk hozzá, majd az elegyet 15 percnyi keverés után leszívatjuk. A csapadékot metanollal, majd izopropiléterrel mossuk, végül megszárítjuk. Ilyen módon 9,1 g treo-2-(a-karboxi-a-tritilamino-metil)-4-terc-butilkarbonil-5-izopropil-2,3-dihidro-l ,3-tiazint kapunk. A színtelen kristályos anyag olvadáspontja kb. 180 °C (bomlás közben). G) lépés dl-cisz-7-tritilamino-3-izopropil-cef-3-ém-4-karbonsav-terc-butilészter 14,9 g F) lépés szerint előállított terc-2-a-karboxia-tritilamino-metil(-4-terc-butoxikarbonil-5-izopropil-2,3-dihidro-1,3-tiazint 15 ml kloroformmal és 1500 ml nitrometánnal elegyítünk, majd az elegyhez — 0 C°-ra történt lehűtés után — 52 ml kloroformban oldott 6,4 g diciklohexilkarbodiimidet adunk. Az elegyet engedjük szobahőmérsékletre felmelegedni, 27 ml piridint adunk hozzá, 15 órán keresztül nitrogén atmoszférában keverjük, majd az oldhatatlan anyagot leszívatással eltávolítjuk. A csapadékot éterrel mossuk, a szűrletet bepároljuk. A párlási maradékot 60 ml metilén-kloridban oldjuk, leszívatjuk és szárazra pároljuk. A kapott párlási maradékot 95 ml etanolban szuszpendáljuk, az elegyet keverjük és az oldhatatlan részt leszívatással elkülönítjük. Ilyen módon 8,3 g dl-cisz-7-tritilamino-3-izopropil-cef-3-ém-4-karbonsav-terc-butilésztert kapunk. Rf (szilikagél-vékonyrétegen metilén-kloriddal futtatva) = 0,45. H) lépés dl - cisz- 7 - amino -3 -izopropil-cef-3-ém-4-karbonsavterc-butilészter 7,57 g dl-cisz-7-tritilamino-3-izopropil-cef-3-ém4-karbonsav-terc-butilésztert feloldunk 14 ml kloroformban és 8,4 metanolban, majd 2,8 ml 10 n etanolos sósavoldatot adunk az oldathoz és 20 percen keresztül állni hagyjuk. Ezután 84 ml étert adunk az elegyhez, leszívatjuk, a kapott kristályokat éterrel mossuk és megszárítjuk. Ilyen módon 4,6 g dl-cisz-7-tritilamino-3-izopropil-cef-3-ém-4-karbonsav-terc-butilészter-hidrokloridot különíthetünk el. 3 g fentiek szerint előállított hidrokloridot keverés közben beadagolunk 20 ml metilénklorid és 25 ml 10%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat elegyébe, a szerves fázist dekantálással elválasztjuk, a vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszívatjuk és vákuumban szárazra pároljuk. Ilyen módon 2,54 g dl-cisz-7-amino-3-izopropil-cef-3-ém-4-karbonsav-tercbutilésztert különíthetünk el. A színtelen kristályos anyag olvadáspontja 114 °C. I) lépés dl- cisz - 7 - amino- 3-izopropil-cef-3-ém4-karbonsavterc-butilészter rezolválása 4
