167954. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására

5 167954 6 A sóképzést célszerűen oldószerben vagy oldószer­elegyben valósítjuk meg, így vízben, etiléterben, etanolban vagy acetonban. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyag­ként alkalmazott (II) általános képletű vegyületeket a 793 448. lajstromszámú belga szabadalmi leírásban ismertetetthez hasonló eljárással állíthatjuk elő. A szóban forgó eljárás lényege az, hogy valamely (V) általános képletű a-halogénezett epoxidot — amely képletben Rí, R2, R 3 és R" jelentése megegye­zik a fent megadottakkal, Hal klór- vagy brómatomot jelent - egy dehidrohalogénezőszerrel, így lítium­bromiddal, vagy ezüstnítráttal kezelnek, a kapott (VI) általános képletű 0-metilén-a-oxo-karbonsavat, amely képletben Rh R 2 , R3 és R" jelentése a fent megadott, gyengén bázikus tercier amin, így trietil­amin jelenlétében (VII) általános képletű tioaminállal reagáltatják. A (VII) általános képletben Z' adott esetben benzilaminocsoporttal vagy tio­benzilaminocsoporttal szubsztituált gyűrűs imidocso­portot jelent, R^l-10 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot vagy 7—15 szénatomos aral­kilcsoportot jelent, X® halogénhidrogénsav, kénsav vagy szulfonsav anionját jelenti. A (VI) és (VII) általános képletű vegyületek reakciójának eredményeképpen a (VIII) általános képletű 2,3-dihidro-l,3-tiazin keletkezik, a képletben szereplő Z', Rx, R 2 , R 3 , R" és Rt ' jelentése megegyezik a fent megadottakkal. A (VIII) általános képletű vegyület treo vagy eritro módosulattal rendelkezik. A (VIII) általános képletű vegyületet hidrazinnal kezelik vagy hidrogenolizálják és így a (IX) általános képletű 2,3-dihidro-l,3-triazin­származékot állítják elő. A treo- és eritro-módosulat­tal rendelkező származék képletében Rí, R2, R3. R" és R,' jelentése megegyezik a fent megadottakkal. A (IX) általános képletű vegyület -COORi' csoportját bázikus kémhatású szerrel, így nátrium-hidroxiddal szelektíven elszappanosítják és így a (X) általános képletű 2,3-dihidro-l,3-tiazin-származékot állítják elő. A treo és eritro módosulattal rendelkező szárma­zék képletében Rí, R2, R 3 és R" jelentése megegye­zik a fent megadottakkal. A (X) képletű vegyületet tritil-kloriddal kezelve a (XI) általános képletű 2,3-di­hidro-1,3-tiazint állítják elő. A treo és eritro módosu­lattal rendelkező származék képletében Rí, R2, R 3 és R" jelentése megegyezik a fent megadottakkal. A (XI) általános képletű vegyületet laktámképző szerrel, így diciklohexilkarbodiimiddel reagáltatják és a (XII) általános képletű cefalosporin-tritilamin-származékot elkülönítik. A cisz és transz módosulattal rendelkező származék képletében Rí, R2, R3 és R" jelentése megegyezik a fent megadottakkal. A (XII) általános képletű vegyülettel kétféle átalakítást lehet végrehaj­tani. a) A vegyületet enyhe körülmények között savval, így hidegen híg sósavval kezelve (XIII) általános képletű amino-cefam-származékot állítanak elő. Ez a termék olyan (II) általános képletű vegyületnek felel meg, amelyben R' R" általános képlet szerinti csopor­tokat jelent. A (XIII) általános képletű vegyület szintén cisz- és transz-izomérrel rendelkezik. b) A (XII) általános képletű vegyületet erélyesebb körülmények között kezelik savval, így például sósav­gázzal reagáltatják. Ekkor a (XIIT) általános képletű cafém-amin keletkezik. Ez a vegyület olyan (II) általános képletű származéknak felel meg, amelyben 5 R' hidrogénatomot jelent. A (XIII') általános képletű vegyület szintén cisz- és transzizomérrel rendelkezik. Az (V) általános képletű a-halogénezett epoxidok Darzens eljárásával (C. R. Acad. Sei. 151 203, 883 (1910)) állíthatók elő. 10 A (VI) általános képletű /J-metilén-a-oxo-karbon­sawal reagáltatott (VII) képletű tioaminálok elkészí­tése a 2 130 800. lajstromszámú francia szabadalmi leírásban közölt eljárás szerint történhet. Az alábbiakban a találmány szerinti eljárást — az 15 oltalmi kör korlátozása nélkül - példák segítségével mutatjuk be. 1. példa (6R, 7R)-7-amino-3-izopropil-cef-3-ém-4-karbon-20 sav kiindulási anyag előállítása A) lépés Terc-butil-2-klór-2,3-epoxi-3-izopropil-butanoát 95 g metilizopropilketon és 185 g terc-butil-diklór­acetát elegyét keverés közben közömbös atmoszférá-25 ban -20 C°-ra hűtjük, majd ezen a hőmérsékleten 122 g K-terc-butilát 720 ml tetrahidrofuránban készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, 2 órán keresztül keverjük, majd jeges vízre öntjük. A vizes elegyet 30 keverjük, a szerves fázist elválasztjuk, vizes nátrium­klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszá­rítjuk, csontszénen szűrjük és szárazra pároljuk. Ilyen módon 230,4 g terc-butil-2-klór-2,3-epoxi-3-izopro­pil-butanoátot kapunk. Rf (szilikagél vékonyrétegen, 35 metilén-kloriddal futtatva) = 0,6. B) lépés Terc-butil-3-izopropil-2-oxo-3-butenoát 117,5 g A) lépés szerint előállított terc-butil-2-klór-2,3-epoxi-3-izopropil-3-butanoát és 18,5glítium-40 karbonát 1,15 liter hexametilfoszfortriamidban készített elegyét lehűtjük 5 C°-ra és ezen a hőmérsékleten, nitrogén atmoszférában 118 g vízmen­tes lítium-bromidot adunk hozzá. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd 48 órán ke-45 resztül szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában keverjük. A reakcióelegyhez ezután hozzáadunk 500 ml desztillált vizet, az elegyet 9:1 arányú víz-petrol­éter elegyet tartalmazó választótölcsérbe visszük, de­kantáljuk és a vizes fázist petroléterrel extraháljuk. 50 Az éteres fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, magné­zium-szulfáton megszárítjuk és a petrolétert vákuum­bepárlással eltávolítjuk. Ilyen módon 84,6 g terc-bu­til-3-izopropil-2-oxo-3-butenoátot kapunk. Rf (szili­kagél vékonyrétegen, metilénkloriddal futtatva) = 55 0,6. C) lépés 2-(a-metoxikarbonil-a-ftálimido- metil)-4- terc-but-oxi-karbonil-5-izopropil-2,3-dihidro-l ,3-tiazin(treo- ill. 60 eritro módosulatot tartalmazó keverék) 84,4 g terc-butil-3-izopropil-2-oxo-3-butenoátot feloldunk 420 ml etanolban, majd az oldatot lehűtjük -20 C°-ra, hozzáadunk 95 g metil-ftalimidomalonal­dehid-tiominál-hidrokloridot (treo- és eritro-módosu-65 latú termékek keverékét). Ezután — az elegyet to-3

Next

/
Oldalképek
Tartalom