167954. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
3 167954 4 R] és R 2 metilcsoportot, R3 hidrogénatomot jelent, R jelentése pedig megegyezik a fent megadottakkal. Ezekre a vegyületekre példaként a (2'R, 6R, 7R)-7-(a-amino-p-hidroxi-fenilacetamido)-3-izopropilcef-3-ém-4-karbonsavat és sóit továbbá a (6R, 7 R) - 7 -(4 -fenil-3-szindonacetamido-3-izopropil-cef-3-ém4-karbonsavat és sóit adjuk meg. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik értékes antibiotikus tulajdonságokkal rendelkeznek és éppen ezért a gyógyászatban alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületeket gyógyászati kompozíciók hatóanyagaként használhatjuk fel. Különösen azok az (I) általános képletű vegyületek és sóik rendelkeznek igen jó antibiotikus hatással Gram(+) baktériumok, így staphylococcusok, streptococcusok, különösen pedig penicillin-rezisztens staphylococcusok, továbbá Gram(—) baktériumok, így colibacillusok ellen, amelyek képletében - mint említettük — R' hidrogénatomot, Y aminocsoportot vagy Y' csoportot és Y' hidrogénatomot, Rj és R2 metilcsoportot jelent, R jelentése pedig megegyezik a fent megadottakkal. Igen előnyös a (2'R, 6R, 7R)-7-(a-amino-p-hidroxifenil-acetamido)-3-izopropilcef-3-ém4-karbonsav és sóinak hatása. Az antibiotikus hatás következtében a találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületeket és sóikat staphylococcusok által előidézett megbetegedések, így septicaemia, malignus felületi vagy szubkután staphylococcia, pyodermatitis, fertőzött és gennyes sebek, anthrax, váladékos, orbáncos és akut staphylococcus által előidézett fertőzések, bronchopneumonia, gennyes tüdőfertőzések, colibacillosisok kezelésére használhatjuk. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületeket parenterális, bukkális rektális úton juttathatjuk a szervezetbe vagy a bőrfelületek vagy nyálkahártyák helyi kezelésére alkalmazhatjuk. A szóban forgó vegyületeket például az alábbi gyógyszerkészítményekké alakíthatjuk: injektálható szuszpenziók, külsőleg alkalmazható steril porok, injekciók, tabletták, drazsék, zselatinkapszulák, kapszulák, szirupok, szuppozitóriumok, krémek, kenőcsök, aeroszolos készítmények. Ezeket a készítményeket a gyógyszerkészítésben szokásos ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületeket a kezelt kórtól, a pácienstől, az adagolás módjától és az adagolt terméktől függően különböző mennyiségben juttatjuk a szervezetbe. Az 1. példa szerint előállított vegyületet például 1-4 g orális napi adagban adhatjuk a betegeknek. Az (I) általános képletű vegyületek és — amennyiben sóképzésre alkalmas funkciós csoportot hordoznak — sóik előállítására szolgáló találmány szerinti eljárás lényege az, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet vagy e vegyület ásványi vagy szerves savval alkotott sóját - amely képletben Rt R 2 R 3 és R' jelentése megegyezik a fent megadottal — egy (III) általános képletű savval vagy e sav funkcionális származékával — előnyösen -anhidriddel, észterrel vagy halogeniddel - reagáltatjuk, amely képletben R és Y' jelentése megegyezik a fent megadottakkal, majd a kapott (IV) általános képletű vegyület — amely megfelel az Y helyén Y'-t tartalmazó (I) általános képletű vegyületnek — - amennyiben R! hidrogénatomot jelent, adott esetben észterezzük vagy sót képezünk belőle; — amennyiben R' R" csoportot jelent vagy Y'-NHCOOZ általános képletű csoportot jelent, amely utóbbi képletben Z jelentése megegyezik a fent megadottakkal, savas közegben hidrolizáljuk vagy hidrogenolízisnek vetjük alá, majd a kapott (I) általános képletű vegyületet, amelyben R' hidrogénatomot jelent, Y - jelentése (amennyiben a kiindulási anyagban Y'-NHCOOZ csoportot jelent), aminocsoport, amennyiben pedig a kiindulási anyagban Y' hidrogénatomot jelent, Y jelentése is hidrogénatom, észterezzük vagy sót képezünk belőle. A találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatosítási módja szerint a (III) általános képletű sav funkcionális származékát reagáltatjuk, így a reakcióban savkloridot vagy savanhidridet alkalmazunk. A savanhidridet adott esetben magában a reakcióelegyben állítjuk elő diciklohexil-karbodiimid és a sav reagáltatásával. Adott esetben egyéb savhalogenideket is alkalmazhatunk vagy a reakciót vegyes karbonsavanhidridekkel hajthatjuk végre; ezeket egyéb dialkilkarbodiimidekkel vagy dicikloalkilkarbodiimidekkel állíthatjuk elő. A reakcióban más savszármazékokat is alkalmazhatunk, így savazidot, karbonsavamidot vagy észtert. Amennyiben a (II) általános képletű vegyületet a (III) általános képletű sav halogenidjével reagáltatjuk, a reakciót előnyösen bázis jelenlétében hajtjuk végre. Bázisként például alkálikarbonátot vagy szerves tercier bázist, így trialkilamint vagy piridint alkalmazhatunk. Ha a reakcióban kiindulási anyagként a (II) általános képletű vegyület ásványi vagy szerves savval képzett sóját alkalmazzuk, akkor a terméket bázis jelenlétében reagáltatjuk a (III) általános képlet szerinti savval vagy ennek származékával. Bázisként például alkálikarbonátot vagy szerves tercier bázist, így trialkilamint vagy piridint használhatunk. A -COOR' csoport hidrolízisére savas szerként előnyösen sósavat vagy sósav-ecetsav-elegyet alkalmazhatunk, a hidrogenolízist pedig redukálószer, így cink-ecetsav elegy jelenlétében valósíthatjuk meg. Előnyösen savas hidrolizálószert, így trifluorecetsavat alkalmazunk. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R' hidrogénatomot jelent, a szokásos eljárásokkal észterezhetjük, így például az észterezésre sav jelenlétében alkoholt alkalmazhatunk. Az R' = hidrogénatom jelentésű (I) általános képletű vegyületekből ásványi vagy szerves bázis így nátrium-karbonát, kálium-karbonát, dietil-amin, trietil-amin vagy diciklohexilamin alkalmazásával sót is előállíthatunk. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Y aminocsoportot jelent, ásványi vagy szerves savak alkalmazásával a szokásos eljárások segítségével sóvá alakíthatjuk át. Sóképzésre szervetlen savakként például hidrogénhalogenideket, kénsavat, foszforsavat, salétromsavat vagy bórsavat, szerves savakként például hangyasavat, ecetsavat, borostyánkősavat, szalicilsavat vagy p-toluol-szulfonsavat alkalmazhatunk. 2
