167947. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a gyomorban időző gyógyszerkészítmények előállítására
13 167947 14 mázó 50 vagy 100 ml-es főzőpoharat 50-100 ml etilacetátot tartalmazó 250 ml-es főzőpohárba helyezünk, hogy a polimer oldat túlságosan nagy oldószerveszteségét megakadályozzuk. A 250 ml-es főzőpoharat, amennyire csak lehet,befedve tartjuk. A tabletták 5 felét a bevonó oldatba szükség szerint 2-, 3- vagy 4-szer bemártjuk, hogy a polimer bevonat a kívánt vastagságú legyen. Mindegyik bevonatot az újabb bemártás előtt 3—5 percig levegőn száradni hagyjuk. Ezután a tablettákat a szívócsövön megfordítjuk, és 10 miután az eddigi bevonatokat 15—20 percig száradni hagytuk, hogy a sértetlen hártyát az alkalmazott vákuum okozta sérüléstől megóvjuk, az ellenkező oldal felületét vonjuk be. Mindegyik bevont tablettát sorrendben megszá- 15 mozzuk, hogy megfigyelhessük az egyes tabletták -polimerbevonatának súlygyarapodását. A hártyával bevont tablettákról a visszamaradt oldószert 48 órai exszikkátorban tartás alatt eltávolítjuk. Ezután a tablettákat újra mártjuk, vastagságukat újra ellenőriz- 20 zük, hogy az egyes tablettákon levő hártya súlyát és vastagságát kiszámíthassuk. A tablettákat jól záró edényben tartjuk. A tabletták polimerbevonatában az anhidridcsoportot dikarbonsavcsoporttá alakítjuk, és ezáltal a 25 térhálósodást beindítjuk. A bevont tablettákat telített nátriumbromid-oldatot tartalmazó exszikkátorba helyezzük, itt a relatív nedvesség 41 C°-on 52,5%. A bevont tablettákat teflonlemezhátú polimetakrilát lapon legalább 120 órára a nedvességkondícionálóba 30 helyezzük. A polimetilmetakrilát-lapon 24 lyuk van, ezáltal egyidejűleg 24 tablettát lehet egymástól elkülönítetten kezelni. A hártyarendszer átbocsátó képességének mérésére használt készülék átbocsátó cellából, befogadó céllá- 35 ból, cellaszorítóból, mágneses keverőből és állandó hőmérsékletű kevert fürdőből áll. Az átbocsátó cella csavaros kupakú, polietilénnel tömített, fenéklap nélküli 119 g-os négyszögletes barna üvegpalackból és 11,4 cm1 területű kör alakú szabadon álló hártyámul- 40 tából áll. A befogadó cellát alkotó 600 ml-es főzőpohárban az átbocsátó cellát állítható polimetakrilát szorító fordított helyzetben tartja. A cella magassága azáltal módosítható, hogy a cella helyzetét a szorítóban megváltoztatjuk, és a polimetakrilátba bemélyí- 45 tett két csavart megszorítjuk. A befogadó cellában levő oldatot a főzőpohárba helyezett keverőpálca mozgatásával és a mágneses keverőnek a pohár alá, lent a 37 C°-os vízfürdőbe helyezésével keverjük. A vízfürdőbe négy egységet helyezünk, és mindegyik 50 keverőt percenként 200 fordulatra szinkronizáljuk. A hártya átbocsátó képességének meghatározására a bevont tablettákat 70 ml átmérőjű, 1 mm lyukbőségű kör alakú műanyag- vagy drótszitára helyezzük. 55 A szitát 1,5 mm vastag rézhuzalnak vagy a műanyagszitából kapott műanyagszálnak a 400 ml-es kettős falú pohár peremére hurkolásával a pohár fenekétől 64 mm-re függesztjük fel. A tablettákat a szita közepére tesszük. Négy egységet sorba kapcsolunk, és hőmér- 60 sékletüket 37 C°-on tartjuk. A poharakat percenként 200 fordulatú mágneses keverőkre helyezzük. A bevont tablettákat 1,30 pH-jú pufferoldatban. vizsgáljuk, ezek összetétele a következő: 65 sósav 7,0 ml nátrium-klorid 6,8 g desztillált vízzel 1000 ml-re kiegészítve. A hártya átbocsátóképességének mérésekor a hártyát az átbocsátó cella kupakjába erősítjük. A befogadó pohárban 550 ml pufferoldat van, és miután a befogadó oldat hőmérséklete elérte a 37 C°ot, az átbocsátó cellába 25 ml 20%-os ugyanezen pufferoldattal készült amafantoldatot pipettázunk. Az átbocsátó cella magasságát úgy állítjuk be, hogy az átbocsátó és befogadó cellában a folyadékszint azonos legyen. A tabletták vizsgálatára ugyanazt a pufferoldatot használjuk, és a kettős falú poharakba 350 ml-t viszünk be. IdőközönMnt alikvot mintákat veszünk az oldatból, és az amarant áthatolásának fokát a szabad hártyán és a hártyával bevont tablettákon át spektrofotométerrel határozzuk meg. Mindegyik mintavétel után ugyanolyan alikvot mennyiségű pufferoldatot pipettázunk vissza a befogadó cellát képező pohárba, hogy itt az állandó térfogatot fenntartsuk. Az eredményeket a 2—11. táblázatokban foglaltuk össze. 2. táblázat Az amarant áthatolási sebességének és a duzzadási aránynak az összehasonlítása szabad hártyákon és hártyával bevont tablettákon PVM/MA-169 térhálósított hártya Térháló-Keverék- Átható-(mg/ml *h) Duzzadási sító arány1 lás sza- tabletta arány 2 szer bad hártya szabad tabletta hártya hártya hártya 0,0115 0,000078 1,60 0,0086 0,000045 1,51 Tween 20 8:1:5 8:2:5 PEG 1540 8:1:5 0,0180 0,00097 1,80 MPEG 550 8:1:5 0,0670 0,00099 3,18 2,94 EO 8:0,5:5 0,0230 0,00259 2,22 2,80 1,79 1,50, 1,82 1 = Összetevők aránya a polimer hártyában például 8:1:5:8 rész polimer [polimetilviniléter)-maleinsavanhidrid] 1 rész térhálósítószer [polioxieti -lén-szorbitánmonolaurát (Tween 20)] 5 rész lágyító (triacetin) 2 = a duzzadt és nem duzzadt hártya hosszaránya Ezek az eredmények azt mutatják, hogy az áthatolás sebességét a polimerhártyában levő térhálósító szer mennyiségével, valamint a használt térhálósítószer változtatásával szabályozhatjuk. Az eredmények az áthatolási sebesség és a duzzadás aránya közötti összefüggést is mutatják. Ezenkívül az eredményekből a szabad hártyák és hártyával bevont tabletták áthatolási sebessége és duzzadási aránya közötti összefüggés is kitűnik.
