167947. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a gyomorban időző gyógyszerkészítmények előállítására

167947 9 10 alkotós polimer hártya rendszenei vonjuk be, ez a rendszer magában foglal a) egy farmakológiailag elfogadható, vízben oldhatatlan polimert, és b) egy farmakológiailag elfogadható olyan polimert, amely (1) vízzel hidratálható, (2) vízáteresztő, (3) hidrofil és (4) gyomornedv jelenlétében duzzad. Az ilyen hártyarendszerben a vízzel hidratálható alkotórész a gyomornedwel érintkezve kezdetben duzzad, ezáltal biztosítva a hosszabb bentmaradást a gyomorban, majd lassan oldódik, és kedvező módon kimosódik a bevonatból, ezáltal bizonyos idő múlva pórusos, de sértetlen, egyre inkább az oldhatatlan polimerből álló hálószerkezet marad vissza. Alkalmas oldhatatlan polimerek például a vízben oldhatatlan, karboxilcsoportot tartalmazó és karboxilát kopolimerek, mint amilyenek a poliakrilátok, például a polimetilmetakrilát és polietilmetakri -lát. Hidratálható és duzzadó polimerként előnyösen a fent leírt dikarbonsav- és dikarbonsavanhidrid-polimerek, például az I általános képletű csoportokból álló polimerek alkalmazhatók. Ezek térhálósítatlanok vagy térhálósítottak lehetnek; az utóbbi esetben a fent említett térhálósító szerek alkalmazása előnyös. A kétalkotós hártyarendszerben az oldhatatlan és a hidratálható, duzzasztható alkotórész közötti arány 90:10 és 10:90 között, előnyösen 60:40 és 10:90 között lehet. Az oldhatatlan rész közepes molekulasúlya 25 000 és 3 000 000, előnyösen 50 000 és 1 000 000 között változhat. A kétalkotós polímerhártyarendszer egyik előnye az, hogy pórusossága idővel fokozódik, ezáltal ellensúlyozza a gyógyszer koncentrációs csökkenését. A találmány szerinti, nem kétalkotós bevonatban a hártya maximális diffúziós képességének megfelelő egyensúlyi értékig hidratál, és duzzad. Amint a gyógyszer a hártyán átdifundál, a magban a gyógyszer koncentrációja csökken, és a diffúzió hajtóerejét adó koncentrációgrádiens a hártyán keresztül ennek megfelelően csökken, következésképpen csökken a gyógyszer felszabadulásának sebessége is. A kétalkotós rendszerben viszont a polimerhártya fokozódó pórusossága ellensúlyozza a gyógyszer koncentrációgradiensének csökkenését a hártyán keresztül, úgyhogy lényegileg állandó gyógyszerfelszabadulási sebesség érhető el, vagy a diffúziós folyamat végén a végső felszabadulási sebesség ténylegesen még nagyobb is lehet, mint a korábbi szakaszban. A találmány keretébe tartozik az az eljárás is, amely szerint a gyógyszermag, például tabletta felét -vagy egy részét vonjuk be; ennek az a hatása, hogy a gyomorban a gyógyszeradag lehorgonyozva visszamarad. Ilyen esetekben a hártyán át gyógyszer egyáltalán nem vagy alig, vagy csak egy másik gyógyszer szabadulhat ki, míg az oldhatatlan gyógyszer az adag alakjától és a kívánt felszabadulás mikéntjétől függően a bevonatmentes részen azonnal vagy késleltetve vagy folyamatosan szabadulhat ki. Például egy réteg oldható gyógyszerből és egy réteg oldhatatlan 5 gyógyszerből álló rétegelt tablettát részlegesen vonhatunk be. Ilyen esetben a tablettának alkalmasan olyan közbülső, előnyösen központi rétege van, amely a gyomornedvben oldhatatlan, és amelyhez a bevonat szorosan kötődik. Az ilyen rétegek zsíros vagy viaszos 10 anyagokat egyedül vagy például kalciumszulfát-dihidráttal együtt tartalmazhatnak. Alkalmas zsír- és viasszerű anyag például a sztearinsav, a glicerilmonosztearát, spermaceti, cetilalkohol és az acetilezett monogliceridek. Ezenkívül a kötődés megkönnyítésé-15 re a közbülső réteg polimer anyagot, például a bevonásra alkalmazott egyik polimer anyagot vagy más olyan polimert tartalmazhat, amelynek oldódási tulajdonságai szerves oldószerekben hasonlók a bevonó polimerekéhez, de amely a gyomornedvben 20 lényegileg oldhatatlan. A találmány értelmében a magon levő bevonat súlya a kiszabadulás módjától és a gyomorban tartózkodás kívánt időtartamától függően tág határok között változhat. Általában azonban egy tabletta 25 bevonatának súlya 25—300 mg, előnyösen 40—70 mg, és egy kapszula bevonatának súlya 35—500 mg, előnyösen 50—80 mg lehet. A találmány szerinti gyógyszerkészítmény gyomorban tartózkodásának hosszabb időtartama vélemé-30 nyünk szerint a következő tényezőknek köszönhető: 1. Mechanikai méret A találmány szerinti polimer rendszerek gyomornedv jelenlétében gyorsan fel tudnak duzzadni eredeti 35 méretük 150-1000%-ára, és a tisztán mechanikai mérethatás hozzájárul a gyomorban maradás hosszabb időtartamához. A rendszerek a gyomorkapu normális nyílásánál nagyobb méretet érhetnek el, és ezáltal addig maraínak a gyomorban, amíg fel nem szakad-40 nak, vagy méretük nem csökken. Még azok a részecskék is, amelyek majdnem olyan nagyok, mint a gyomorkapu nyílása, de annak nagyságát nem érik el, hosszabb ideig maradnak a gyomorban. A gyorsan duzzadó vagy vizet vonzó anyagot tartalmazó hártya-45 rendszerek vízzel telt rugalmas gömböt alakítanak ki. Az ilyen rendszerek rugalmassága további fizikai hatást jelent, és a mechanikai mérettel együtt hozzájárul a gyomorba való hosszabb tartózko * dáshoz. 50 2. Elektrosztatikus vagy töltéshatás. A gyomorfalat bevonó sejtek sósavat választanak ki. A gyomor nyálkahártyája pozitív töltésű. A találmány szerinti előnyös polimer rendszerekben 55 negatív elektrosztatikus töltésű funkciós csoportok vannak, amelyeket a gyomor nyálkahártyájához elekt, rosztatikus mechanizmus vagy töltéshatás vonz. A karboxilcsoportokat tartalmazó polimereknek negatív ionogén helyeik vannak, és a gyomor nyálkahártyá-60 hoz negatív vonzási helyeket alkotnak, még akkor is, ha a gyomor pH-jánál a polimer ionizációs foka nagyon csekély. 3. Felületi hatások 65 A) Megfigyelték, hogy a gyöngypolimerek vagy 5