167937. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített benzimidazolok előállítására
15 167937 16 6 -etoxi- karbonilamino-l-karbometoxi-2-(4'-tiazolil)benzimidazol, olvadáspontja 177-179 °C (bomlik). 6 -etoxi- karbonilamino-l-(a-karboxipropoxi)-2-(4'-tiazolil)-benzimidazol, olvadáspontja 196-198 °C. 5 14. példa 6-izopropoxi- karbonilamino-l-hidroxi-2-(4'-tiazolil)-benzimidazol Ez a példa a 3. példa szerinti eljárással készült vegyület előállítására alternatív módszert ismertet. 10 A) N-(2,4-dinitrofenil)-aminometil-4-tiazol 268 g l-klór-2,4-dinitrobenzolt 2400 ml vízmentes etanolban szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz 161 g 4-aminometil-tiazol és 188 ml trietil-amin 750 ml vízmentes etanolban készült oldatát hozzáadjuk. A 15 keveréket visszafolyató hűtő alkalmazásával 2,5 óra hosszat forraljuk, majd lehűtjük és a kivált szilárd terméket szűrjük. A szűrőlepényt mossuk és tisztítjuk, a tiszta N-(2,4-dinitrofenil)-aminometil-4-tiazol olvadáspontja 146-147 °C. 20 B) 2-(4'- tiazolil)-6-nitro-l-hidroxi-benzimidazol-nátriumsó 103 g A) szerint készített terméket 10,3 g szilárd nátrium-hidroxid 2600 ml metanolban készült oldatához adjuk. A szuszpenziót visszafolyató hűtő alkalma- 25 zásával 3 óra hosszat forraljuk. A kivált szilárd terméket leszűrjük, mossuk és a következő műveletben felhasználjuk. C) l-(metoxi-metoxi)-6-nitro-2-(4'-tiazo!il)benzimidazol 30 228 g B) szerint készült terméket 1650 ml vízmentes dimetilformamidban szuszpendálunk, majd lehűtés után 80,5 g klórmetil-metilétert csepegtetünk hozzá. A képződött szuszpenziót szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, majd 1700 ml jeges vízzel 35 felhígítjuk és 15 percig állni hagyjuk. A csapadékot szűrjük és mossuk. Súlyállandóságig történő szárítás és átkristályosítás után a kapott 1 -(metoxi-metoxi)-6-nitro-2-(4'-tiazolil)-benzimidazol olvadáspontja 170 — 172 °C. 40 D)l-(metoxi-metoxi)-6-amino-2-(4'-tiazolil)-benzimidazol 252,5 g C) szerint készített terméket 50 ml vízmentes etanolban szuszpendálunk, a szuszpenziót 82 g 5% ruténiumot tartalmazó aktívszénnel elkever- 45 jük és keverés közben 2,80 atm nyomáson hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel befejezése után a katalizátort szűréssel eltávolítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A desztillációs maradékot etanolból átkristályosítva az l-(metoxi-metoxi)-6-amino-2-(4'-tiazolil)- 50 benzimidazolhoz jutunk, amelynek olvadáspontja 144-146°C. E) l-(metoxi-metoxi)-2-(4'-tiazolil)-6-izopropiloxi-karbonilamino-benzimidazol 89,5 g D) szerint készült terméket 100 ml vízmen- 55 tes piridinben feloldunk, 5 C°-ra lehűtjük és 47,6 g klórhangyasav-izopropilésztert csepegtetünk hozzá. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. 1 óra hosszat keverjük, majd jeges vízre öntjük. Kloroformos ext- 60 rakció után a kloroformos frakciót bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélen kromatografálással tisztítjuk. A tiszta l-(metoxi-metoxi)-2-(4'-tiazolil)-6-, izopropoxi-karbonilamino-benzimidazol olvadáspontja 124-125,5 °C. 65 F) 6-izopropoxi-karbonilamino-l-hidroxi-2-(4' -tiazo-lil)-benzimidazol 204 g E) szerint készült terméket és 454 g piridinhidrokloridot 100 C°-on 4 óra hosszat melegítünk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 4,5 liter telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal keverjük szobahőmérsékleten 15 percig. A kivált szilárd terméket szűrjük, mossuk és etanolból átkristályosítjuk. A termék olvadáspontja etanolos szolvát alakjában 154 °C (185 C°-on elbomlik). A tiszta termék olvadáspontja 178-181 °C. A fentihez analóg módon állítható elő a 6-metoxikarbonilamino - l-hidroxi-2-(4'-tiazolil)-benzimidazol, amelynek olvadáspontja 191 °C (bomlik). Az alábbiakban a 15-45. példákban felsorolt vegyületek előállíthatók az előbbiekben felsorolt példákban leírt módszerekkel: 15. példa l-[2-(2-tiazolinilamino-etoxi]-2-(4'-tiazolil)-6-izopropoxikarbonilamino-benzimidazol-hidrojodidhidrát, olvadáspontja 96 °C (bomlik); 16. példa l-(N,N-dimetilaminoetoxi)-2-(4'-tiazolil)-6-izopropoxikarbonilamino-benzimidazol, olvadáspontja 91-93 °C; 17. példa l-[/3-(B- droxietil-amino)-etoxi]-2-(4'-tiazolil)-6-izopropoxikarbonilamino-benzimidazol, olvadáspontja 70 °C (bomlik); 18. példa l-[-(N-morfolino)-etoxi]-2-(4'-tiazolil)-6-izopropoxikarbonilamino-benzimidazol, olvadáspontja 67-69 °C (bomlik); 19. példa 1 - [ 2-bisz-2-hidroxietil)-aminoetoxi ]-2-(4 '-tiazolil)-6-izopropoxikarbonilamino-benzimidazol, olvadáspontja 129-131 °C; 20. példa l-[2-(N-ftálimido)-etoxi]-2-(4'-tiazolil)-6-izopropoxikarbonilamino-benzimidazol, olvadáspontja 188-189 °C; 21. példa l-(2-guanidino-etoxi)-2-(4'-tiazolil)-6-izopropoxi-karbonilamino-benzimidazol-nitrát, olvadáspontja 190-193 °C; 22. példa l-[2-imidazolin-2-il)-2-a*!iinoetoxi]-2-(4'-tiazolil)-6-izopropoxikarbonilamino-benzimidazolhidrojodid, olvadáspontja 213—215 °C; 23. példa l-(6-aminohexiloxi>2-(4'-tiazoril)-6-izopropoxikarbonilamino-benzimidazol-dihidroklorid-etanolos szolvát, olvadáspontja 165 °C (bomlik); 24. példa l-(karboxamido-metoxi)-2-(4, -tiazolil)-6-izopropoxikarbonilamino-benzimidazol, olvadáspontja 155 °C (bomlik); 8
