167937. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített benzimidazolok előállítására

13 167937 14 penziót 15 percig gőzfürdőn melegítjük, míg a hidrogéngáz fejlődés megszűnik. A lehűtött reakciókeveréket 5,05 g (0,0198 mól) 0-bróm-etilftálimiddel kezeljük, 15 ml vízmentes dimetilformamidban készült szuszpenzióval, majd az oldatot gőzfürdőn 2 óra hosszat melegítjük. Lehűtés után a szilárd terméket szűréssel elkülönítjük. A szűrőn a terméket vízzel mossuk, majd a nyers ftálimido-származékot vákuumban szárítjuk. Etanolos átkristályosítás után tiszta 5 - izopropoxi- karbonilamino-1 - (/3-ftálimido-etoxi)-2-(4'-tiazolil)-benzimidazolhoz jutunk, amelynek olvadáspontja 211—212 °C. Ha a fenti reakcióban 6-izopropoxi-karbonilamino-1 -hidroxi-2-(4'-tiazolil)-benzimidazolt alkalmazunk, akkor a kapott termék 6-izopropoxi - karbonilamino -1 - (ß - ftálimido - e toxi) -2-(4'tiazolil)-benzimidazol, amelynek olvadáspontja 188— 189 °C. 2 g 5-helyzetben helyettesített ftálimido-származék 100 ml 95%-os etanolban készült és 8 csepp vizet tartalmazó oldatához 0,7 ml 95%-os hidrazint adunk, és 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Az oldószert ezután bepároljuk, és a maradékot kloroform és 5%-os vizes nátrium-hidroxid oldat között megosztásnak vetjük alá. A szerves fázist elkülönítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk, amikor 5-izopropoxi-karbonilamino - 1 - (j3-aminoetoxi)-2-(4'-tiazolil-benzimidazolhoz jutunk. A 6-izopropoxi-karbonilámino-l-(j3-amino-etoxi)-2-(4'-tiazolil)-benzimidazolt az előzőhöz hasonló módon készítjük, olvadáspontja 144-146 °C. Az amin-származékot a szokásos módon alakítjuk át oxalát-sójává. A nyers oxalát-só etanolos átkristályosításával a tiszta 5- vagy 6-izopropoxi-karbonilamino-l-(^ammoetoxi)-2-(4'-tiazolü)-benzimidazol oxalát-sójához jutunk. 8. példa 6-izopropoxi-karbonil-amino-1 -(6-amino-hexiloxi)-2-(4'-tiazolil)-benzimidazol A 7. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy reagensként 1-ftálimido-6-brómhexánt alkalmazunk. A szabad bázis alakjában kapott 6-izopropoxikarbonilamino-l-(6-amino-hexiloxi)-2-(4'-tiazolil)-benzimidazol olvadáspontja 116—118 °C. Az amint etanolos sósavval alakítjuk át a hidroklorid sóvá. A dihidroklorid-etanol szolvát olvadáspontja 165 °C (bomlik). 9. példa 6-izopropoxi-karbonilamino-1 -(2-guanidino-etoxi)-2-(4'-tiazolil)-benzimidazol 2,6 g 6-izopropoxi-karbonilamino-l-(2-amino-etoxi)-2-(4'-tiazolil)-benzimidazol és 2,78 g 2-metil-izotiokarbamid-szulfát 50 ml 50%-os vizes etanolban készült oldatát 16 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Az oldószer bepárlása után a maradékot vízben felvesszük, 50%-os vizes nátriumhidroxiddal erősen lúgos kémhatásra állítjuk be, majd a keveréket kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist elkülönítjük, szárítjuk, majd kevés koncentrált salétromsavat adunk hozzá. A nyers nitrát-sót kiszűrjük, és kétszer éterrel mossuk. Etanol-éter-keverékéből történő átkristályosítás után 6-izopropoxi-karbonilamino -1 - (2- guanidino-etoxi)-2-(4'-tiazolil)-benzimidazolhoz jutunk salétromsav-só alakjában. Olvadáspont 194-196°C. 10. példa 5-izopropoxi- karbonilamino-1 -metoxi-2-(4'-tiazolil)-benzimidazol 0,01 mól l-hidroxi-5-izopropoxi-karbonilamino-2-5 (4'-tiazolil)-benzimidazolt 25 ml dimetilformamidban felveszünk és kisebb adagokban 0,011 mól nátriumhidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet 15 percig keverjük, majd 0,011 mól metiljodiddal kezeljük. A metiljodidos kezelést szobahőmérsékleten 20 óra 10 hosszat keverés közben végezzük. Ezután a reakcióelegyet vízre öntve a terméket kicsapjuk. Tisztítás után 5-izopropoxi-karbonilamino-1 -metoxi-2-(4'-tiazolil)-benzimidazolhoz jutunk, amelynek olvadáspontja 123-125 °C. 15 Ha a fenti eljárásban metiljodid helyett etiljodidot vagy n-propiljodidot alkalmazunk, akkor az 5-izopropoxi-karbonilamino- 1-etoxi -2- (4'-tiazolil)-benzimidazol vagy az 5-izopropoxi-karbonilamino-l-npropoxi-2-(4'-tiazolil)-benzimidazolt kapjuk. 20 11. példa 6-izopropoxi- karbonilamino-l-metoxi-2-(4'-tiazolil)-benzimidazol A 10. példában leírt eljárással dolgozunk azzal az 25 eltéréssel, hogy 6-izopropoxi-karbonilamino-1-hi droxi-2-(4'-tiazolil)-benzimidazolt reagáltatunk metiljodiddal. Ezzel a módszerrel a 6-izopropoxi-karbonilamino-1 -metoxi-2-(4'-tiazolil)-benzimidazol állítható elő, amelynek olvadáspontja 171-172 °C. 30 12. példa 6-metoxi- karbonilamino-1 -(karbometoxi-metoxi)-2-(4'-tiazolil)-benzimidazol metanolos szolvátja. 3,48 g l-hidroxi-6-metoxi-karbonilamino-2-(4'-35 tiazolil)-benzimidazolt 30 ml vízmentes dimetilformamidban 4,5 g nátrium-hidrid 5%-os olajos diszperziójával reagáltatunk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 15 percig keverjük, majd 5 ml vízmentes dimetilformamidban 1,68 g brómecetsav-metilésztert 40 adunk hozzá. A kapott keveréket 2 óra hosszat gőzfürdőn melegítjük. Lehűtés után a reakcióelegyet 300 ml jeges vízre öntjük és a kivált terméket szűréssel elkülönítjük. Metanolos átkristályosítás után a 6-metoxi-karbonilamino-l -(karbometoxi-roetoxi)-2-45 (4'-tiazolil)-benzimidazolt kapjuk metanolos szolvát alakjában, amelynek olvadáspontja 76 °C (bomlik). 13. példa 50 6-metoxi- karbonilamino-l-karboximetoxi-2-(4'tiazolil)-benzimidazol 7 g 12. példa szerint készült 6-metoxi-karbonilamino-1 -(karbometoxi-metoxi)- 2-(4'-tiazolil)-benzimidazolt 120 ml 5%-os vizes metanol oldatban szuszpen-55 dalunk. A szuszpenzióhoz 0,775 g nátriumhidroxidot adunk 5 ml vízben. A keveréket 20 percig visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd az oldatot lehűtjük és ecetsavval 4 pH-értékre megsavanyítjuk. Ekkor a termék kiválik, ezt szűrjük és tisztítjuk. A 60 tiszta 6-metoxi-karbonilamino-l-karboximetoxi-2-(4'tiazolil)-benzimidazol olvadáspontja 217—219 °C. A 12. és 13. példához hasonlóan a következő vegyületek állíthatók elő: 6 -izopropoxi-karbonilamino-1 -karbometoxi-metoxi-2-65 (4'-tiazolil)-benzimidazol, olvadáspontja 151-153 °C. 7