167937. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített benzimidazolok előállítására
167937 11 12 5-aminofenil)-aminometil]-tiazolhoz jutunk, amelynek olvadáspontja 165—166 °C. 4-[N - (2-nitro-5-aminofenil)-aminometil]-tiazol 90 ml piridinben készült hideg szuszpenziójához 8,1 ml klór-hangyasav-izorpopüésztert adunk. A hőmérsékle- 5 tet 5-10 °C között tartjuk. Szobahőmérsékletre történő felmelegedés után 45 percig keverjük és még 0,5 ml izopropil-klórszénsavésztert adunk hozzá a reakció teljessé tétele céljából. A reakcióelegyet ezután 1800 ml jeges vízhez adjuk hirtelen lehűtés 10 céljából. A kivált gumiszerű csapadékot szűrjük és tisztítjuk. A kapott termék a4-[N-(2-nitro-5-izopropoxi-karbonilamino-fenil)-aminometil]-tiazol. amelynek olvadáspontja 127-129 °C. 18 g 4-[N-(2-nitro-5-izopropoxi-karbonilamino-fe- 15 nil)-aminometil]-tiazol és 14 g szilárd nátrium-hidroxid keverékét 220 ml izopropanolban 45 C°-on nitrogénlégkörben 5 óra hosszat keverjük. A termék nátriumsójának kiválása kezdődik meg a reakció első órájában. A terméket tisztítás után vízben feloldjuk. 20 Az oldatot szűrjük és jégecettel 5 pH-értékre megsavanyítjuk. A kivált terméket átkristályosítással tisztítjuk, mossuk és szárítjuk. A kapott termék az 5-izopropoxi-karbonilamino-1 -hidroxi-2-(4'-tiazolil)-benzimidazol, amelynek olvadáspontja 166-169 °C (bom- 25 lik). 3. példa 6-izopropoxi- karbonilamino-1 -hidroxi-2-(4 '-tiazolil)-benzimidazol 30 15,6 g 3-nitro-4-fluoranilint 15,8 g izopropilklórszénsav-észterrel piridines közegben reagáltatunk a 2. példa előírásai szerint. A kapott termék a 3-nitro-4-fluor-N-(izopropoxikarbonil)-anilin. Az előbbi terméket etanol-trietilamin oldatban 0,4 35 g 4-(aminometil)-tiazollal melegítjük. 15 óra reagáltatás után az etanolt ledesztilláljuk, a maradékot hirtelen lehűtjük, amikor vörös színű szilárd termék válik ki. Ezt a terméket 470 ml koncentrált nátrium-hidroxid 10 ml izopropanolban készült szuszpenziójához 40 adjuk és gőzfürdőn melegítjük. Az oldatot 25 perc eltelte után leszűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot minimális mennyiségű vízben oldjuk és ecetsavban megsavanyítjuk. A kivált csapadékot mossuk és tisztítjuk. A kapott termék a 6-izopropoxi-kar- 45 bonilamino-l-hidroxi-2-(4'-tiazolil)-benzimidazol, olvadáspontja 178-181°C. A következő példákban az 1., 2. vagy 3. példa S7.rinti eljárással készült tetszés szerinti 1,5- vagy 1 ,o-helyzetben helyettesített vegyületek használhatók 50 kiindulóanyagként. A következő példák az 1-helyzetű hidroxilcsoportnak az 1-helyzetben történő szubsztituálására vonatkoznak. Nyilvánvaló az, hogy akár az 5, vagy a 6-izopropoxi-karbonilamino-2-(4'-tiazolil)benzimidazolt használjuk, a már előzőekben eló'állí- 55 tott tetszés szerinti vegyületeket alkalmazhatjuk a soronkövetkező reakciókban. A kiinduló vegyület mindenkor az 5- vagy O ii 6-R4 — C-NH-l-hidroxi-2-Ri -benzimidazol, ahol R4 és 60 R, jelentése a fenti. 4. példa 6-izopropoxi-karbonilarnino-2-[2-(4'-tiazolil)-benzimidazolil-l-il]-oxietil-szulfonsav nátriumsója 65 0,24 mól 6-izopropoxi-karbonilamino-l-hidroxi-2-(4'-tiazolil)-benzimidazol 80 ml vízmentes demetilformamidban készült szuszpenziójához élénk keverés közben szobahőmérsékleten 1,2 g 54%-os nátriumhidrid olajos diszperzióját adjuk. A reakciókeveréket ezután gőzfürdőn 15 percig melegítjük, míg a hidrogéngáz fejlődés megszűnik. A lehűtött reakciókeveréket 5,78 g (0,026 mól) 2-brómmetán-nátrium-szulfonát 120 ml vízmentes dimetilformamidban készült szuszpenziójával kezeljük, majd a keveréket gőzfürdőn 2 óra hosszat melegítjük. Melegítés után a lehűtött reakciókeverékhez 1600 ml keveréket adunk. A reakcióelegyet mindaddig keverésben tartjuk, míg megszilárdul, a szilárd terméket szűréssel elkülönítjük és éterrel mossuk. Etanol-etilacetáttal (1:1 térfogatarányú keverék) végzett átkristályosítással tisztított 6-izopropoxi-karbonilamino-2-[ 2-(4 '-tiazolil) benzimidazol-l-il]-oxietilszulfonsav nátriumsójának dihidrátjához jutunk, amelynek olvadáspontja 290 °C (bomlik). A szabad szulfonsavat ugy aiiitjuk. elő, hogy 0,4 g tiszta nátriumsót 4 ml vízben feloldunk, majd az oldatot híg sósavval megsavanyítjuk. A szabad savat, vagyis a 6-izopropoxi-karbonilamino-2-(2-(4'-tiazolil)benzimidazol-l-il]-oxietilszulfonsavat szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk, majd vákuumban 100 C°-on szárítjuk. A szabad sav sóivá alakítható át, ha azt metanolban szuszpendáljuk és fölöslegben egy bázist adunk hozzá. Ha a képződött oldatot éterrel felhígítjuk, akkor a szulfonsav sójához jutunk. Szervetlen bázisként nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid vagy lítium-hidroxid, szerves bázisként pedig dietilamino-etanolamint vagy aminodietanolt használunk. 5. példa 6-etoxi- karbonilamino-l-(2'-hidroxi-etoxi)-2-(4'tiazolil)-benzimidazol 2,16 g 6-etoxi-karbonilamino-l-hidroxi-2-(4'-tiazolil)-benzimidazol, 1,7 g nátrium-hidroxid és 5,92 g brómetanol keverékét a 4. példa szerint reagáltatjuk, azzal az eltéréssel, hogy a reakcióidőt 2 órára lerövidítjük és a reakcióhőmérsékletet a gőzfürdő hőmérsékletére csökkentjük. Ily módon 6-etoxi-karbonilamino-1 -(2 '-hidroxi-etoxi)-2-(4'-tiazolil)-benzimidazolt kapunk, amelynek olvadáspontja 188-189 °C. 6. példa 6-etoxi- karbonilamino-1 -(2'-ciánmetoxi)-2-(4'-tiazolil)-benzimidazol A 4. példa szerint járunk el, és 2,10 g 6-etoxi-karbonilamino-l-hidroxi-2-(4'-tiazolil)-benzimidazol0,44 g 54%-os nátrium-hidrid olajos diszperzió és 0,75 g klóracetonitril keverékét reggáltatjuk. Ily módon 6-etoxi-karbonilamino-1 -(2 '-ciánmetoxi)-2-(4 '-tiazolil>benzimidazolhoz jutunk, amelynek olvadáspontja 195— 196 °C. 7. példa 5- vagy 6-izopropoxi-karbonilamino-l-(/3-aminoetoxi)- 2-(4'-t iazolil)-benzimidazol 3,92 g (0,018 mól) 5-izopropoxi-karbonilamino-lhidroxi-2-(4'-tiazolil)-benzimidazol 60 ml vízmentes dimetilformamidban készült szuszpenziójához keverés közben szobahőmérsékleten 0,900 g 54%-os nátriumhidrid olajos diszperzióját adjuk. A képződött szusz-6
