167937. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített benzimidazolok előállítására
5 167937 6 szerepelnek, ezek azonban simán előállíthatók, ha a 3 265 706 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közölt előállítási technológiát alkalmazzuk. Az utóbbi szabadalmi leírásban kiindulóanyagként 2-nitro-N-(Ri -helyettesített metil)anilint al- 5 kalmazunk. Az l-hidroxi-2-Ri-benzimidazol kénsav vagy egy erős ásványi sav jelenlétében salétromsavval reagáltatható. Ez a reakció alacsony hőmérsékleten (körülbelül 0-20 C között) megy végbe. A kapott termék 10 az l-hidroxi-5-nitro-2-Ri-benzimidazol és az 1-hidroxi-6-nitro-2-Ri -benzimidazol keverékéből áll. Ha ezeket a vegyületeket elkülönítettük és ismert módszerek alkalmazásával tisztítottuk, akkor ezek az 1-hidroxi-5-(vagy 6)-amino-2-Ri -benzimidazolokká 15 redukálhatok. A kapott vegyületek közbenső vegyületként használhatók különböző fentiekben leírt szintézismódszereknél, hasonlóan az 5(6)-amino-2-Ribenzimidazolokhoz. Miután az 5-(vagy 6)-helyzetben a szükséges karbonilamino-szubsztituenst kialakítót- 20 tuk, akkor az 1-helyzetű hidroxilcsoport úgy alakítható át, hogy olyan R2 szubsztituens képződjön, amely egy oxigén-nitrogén-kötést tartalmaz. A vegyület 1-helyzetében végbemenő reakciókat az alábbiakban közelebbről ismertetjük. 25 Az l-hidroxi-5 vagy 6-karbonüamino-2-Ri-benzimidazolok előállításánál a IV általános képletű vegyületek is alkalmazhatók kiindulóanyagként, ahol X szubsztituens halogénatom, előnyösen klór- vagy fluoratom, lehet azonban bróm- vagy jódatom is, Q 30 szubsztituens NH2 — vagy N02 -csoport. A IV általános képletű vegyületben a szaggatott vonal a Q szubsztituens esetében annyit jelent, hogy ez a vegyület mindkét helyzetében lehet, egyidejűleg azonban nem lehet mind a két helyzetben. Ha a kiinduló- 35 anyag Q szubsztituense a szaggatott vonallal jelölt helyzetében van, akkor 1,5-benzimidazol, míg ha a Q szubsztituens a folyamatos vonallal jelölt helyzetben van, akkor az 1,6-benzimidazol vegyületek keletkeznek. 40 A IV általános képletű dinitro-halogénbenzolt vagy nitro-halogénanilint először az alábbi általános képletű NH2 CH 2 -Ri 45 aminometil-heterociklusos vegyülettel reagáltatjuk, ahol Rí szubsztituens jelentése a fenti. A kondenzációs reakció úgy megy végbe, hogy a két reakciókomponenst gőzfürdő segítségével vagy más módon 50 melegítjük. A kapott V általános képletű N-(helyettesített metil)-anilinban a Q szubsztituens a kondenzációs reakció közben változatlanul marad. Ebben a reakciólépésben — ha Q szubsztituens az V általános képletű vegyületben aminocsoportot je- 55 lent — a karbonil-aminocsoportot a gyűrűben a már fentiekben megadott módon helyettesítjük. A helyettesítési reakció elvégzése után a VI általános képletű közbenső vegyülethez jutunk. A VI általános képletű vegyületet ezután a 60 3 265 706 és 3 429 890 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban ismertetett eljárás szerint reagáltatjuk, amikor a VIII vagy VIIIA általános képletű l-hidroxi-5-(vagy 6)-helyettesített-2-R!benzimidazolhoz jutunk. 65 Ha az V általános képletű vegyületben Q szubsztituens nitrocsoportot jelent, akkor a leírt eljárások sorrendje a szükséges módosítások miatt megcserélődik. Először a benzimidazol-gyűrűt zárjuk, amikor a VII általános képletű vegyülethez jutunk, ennek nitrocsoportját ezután redukáljuk és a már ismertetett módon reakcióba visszük, hogy végeredményben a VIII vagy VIIIA általános képletű 1-hidroxi-5-(vagy 6)-helyettesített-2-Ri -benzimidazol kiindulási vegyület előállítható legyen. Az l-hidroxi-5-(vagy 6)-helyettesített benzimidazolt alkalmazzuk ezután az I általános képletű végtermék, vagyis az 1 -R2 —5-(vagy 6)-helyettesített-2-Ri -benzimidazol előállításához. Az a) eljárásváltozatban felsorolt benzimidazolokat úgy állítjuk elő, hogy az 1-hidroxibenzimidazol kiindulóanyagot megfelelő szerves oldószeres oldatában egy R2 -Hal általános képletű vegyülettel, ahol R 2 jelentése az a) eljárásváltozatban felsorolt, reagáltatjuk egy bázis, mint egy alkálifém-alkoxid alkálifémhidroxid vagy nátriumhidrid jelenlétében. A reakció szobahőmérséklettől 100 C°-ig terjedő hőmérsékleti tartományban folytatható le és rendszerint 2-30 óra leforgása alatt teljessé tehető. Az így előállított 1-éter-és 1 -észter-benzimidazolok a szokásos átkristályosítási technológiával elkülöníthetők és tisztíthatók. Az 1 -helyzetben imidazolilamino-(rövidszénláncú)alkoxicsoportot, tiazolinil-amino-(rövidszénláncú)alkoxi-, és guanidino-(rövidszénláncú)-alkoxi-csoportot tartalmazó benzimidazolok előállítása úgy történhet, hogy a megfelelő l-amino-(rövidszénláncú)-alkoxi-benzimidazolt 2-metiltio-2-imidazolinnal, 2-metiltio-2-tiazolinnal, vagy 2-metil-izotiokarbamiddal reagáltatjuk. A reakciót egy alkalmas szerves oldószerben visszafolyató hűtő alkalmazásával forralás közben végezzük, időtartama kb. 12—24 óra. A terméket a reakciótermék bepárlásával elkülönítjük és a szokásos technológiával tisztítjuk. A reakcióban kiindulóanyagként használt 1-amino(rövidszénláncú)-alkoxi-benzimidazolok úgy készíthetők, hogy az 1-hidroxibenzimidazol kiindulóanyagot egy bázis jelenlétében egy N-halogén-(rövidszénláncú)-alkilftálimiddel reagáltatjuk a megfelelő 1 -(N-ftálimido - rövidszénláncú-alkoxi)-benzimidazol előállítására, majd hidrazinhidráttal való reagáltatás után az 1 -amino-(rövidszénláncú)-alkoxi-benzimidazollá átalakítjuk. Az l-(N-ftáimido-rövidszénláncúalkoxi)-benzimidazol közbenső vegyületet egy alkalmas szerves oldószerben hidrazinhidrát jelenlétében 1-2 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Az oldószer lepárlása után a maradékot híg ásványi savval extraháljuk, majd azt meglúgosítva a kivált l-amino-(rövidszénláncú)-alkoxibenzimidazol a szokásos módszerrel elkülöníthető. A fentiek szerint kapott 1 -amino-(rövidszénláncú)alkoxibenzimidazolt ismert módon alMlezhetjük. Az alkilezéshez legegyszerűbb megoldásként Hal-Rs általános képletű reagenst alkalmazunk, ahol Hal jelentése halogénatom, Rs jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, vagy hidroxKrövidszénláncú)-alkücsoport. A felhasznált reagens mennyiségétől függően a reakció eredményeként N-(rövidszénláncú)-alkil-, N-bisz-(rövidszénláncú)-alkil-, N-[hidroxi-(rövidszénláncú)-alkil} vagy N-bisz-[hidroxi-(rövidszénláncú)-alkil]- származékokhoz jutunk. 3
