167937. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített benzimidazolok előállítására

167937 7 8 A leírás bevezető részében már utaltunk arra, hogy az i-helyzetben savas jellegű 1-éter-benzimidazolok mint a szulfo-(rövidszériláncú)-alkoxi-, és karboxi-(rövidszénláncú)-alkoxi-származékok alkálifémekkel, alkáliföld-fémekkelés gyógyászatilag elfogadható aminokkal sókat képeznek. Ha pedig az 1-éter-benzimidazolok az 1 -helyzetben bázikus jellegű szubsztiuenst tartalmaznak, mint a guanidino-(rövidszénláncú)-alkoxi-, imidazolino amino-(rövidszénláncú)-alkoxi-, vagy tiazolino-arnino-(rövidszénláncú)-alkoxi-származékok, akkor ezek gyógyászatilag elfogadható savakkal képeznek sókat. Számos így készített só a szabad benzimidazolhoz képest kedvezőbb vízoldhatósággal rendelkezik és így igen jól hasznosítható olyan területeken, ahol vízoldható készítmények alkalmazása szükséges. A sók előállítása a szokásos módon történhet, pl. úgy hogy az 1-éter-benzimidazolt kívánt savval vagy bázissal reagáltatjuk, a reakciókeveréket bepároljuk és a sót a szokásos módon elkülönítjük és tisztítjuk. A bevezetőben már utaltunk arra, hogy az I általános képletű vegyületek figyelemreméltó anthelmintikus hatással rendelkeznek. Ez a betegség vagy betegségcsoport az állati szervezet parazita férgekkel való fertőzésének tulajdonítható. A helminthiasis megbetegedés súlyos gazdasági problémát jelent a háziállatok, mint sertés, birka, szarvasmarha, kecske, kutya és szárnyasok tenyésztésénél. A bélférgek közül a nematoda csoportba tartozó férgek kiterjedt és sok esetben komoly fertőzést okoznak különböző állatfajtáknál. Az állatokat fertőző legáltalánosabb nematoda fajokat a következőkben soroljuk fel: Haernonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Bunostomum, Oesophagostomum, Chabertia, Trichuris Ascaris, Capülaria, Heterakis és Ancylostoma. Ezek közül bizonyos fajták, mint a Trichostrongylus, Nematodirus és Cooperia elsősorban a bélrendszert támadja meg, míg mások mint a Haernonchus és az Ostertagia inkább a gyomorban élősködnek. Az élősdivel való fertőzés, vagyis a helminthiasis anémiához, rosszultápláltsághoz, gyengeséghez, súlyveszteséghez, a béltraktus falának komoly károsodásához vezet, és a kezeletlen állatok közül számos elhullik. A találmány szerint előállított benzimidazolok, meglepően jó hatást mutatnak a helminthiasis leküzdésében. Anthelmintikus szerként felhasználva szájon át adagolható egységnyi dózis mint kapszula, vagy pilula, tabletta vagy folyékony oldat alakú gyógyászati készítmény alakjában. A folyékony készítmény rendszerint a hatóanyag vizes szuszpenziójából vagy diszperziójából áll, amely egy szuszpendáló szert, mint bentonitot és egy nedvesítőszert vagy hasonló segédanyagot tartalmaz. A folyékony készítmények általában habzásgátló szert is tartalmaznak. Alternatív módon használatra kész folyékony készítmények is alkalmazhatók, a 2 918 703 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint. Az előnyös folyékony készítmények kb. 5—50 súly% benzimidazolt tartalmaznak. A kapszula és a nagy pilula készítményekben a hatóanyagot egy hordozóanyaggal mint keményítővel, talkummal, magnéziumsztearáttal vagy dikalciumfoszfáttal keverjük össze. Amennyiben a benzimidazoloknak szilárd alakban egységnyi dózisszerű alkalmazása szükséges, akkor kapszulát, pilulát vagy tablettát alkalmazunk, amelyek a kívánt mennyiségű benzimidazolt tartalmazzák. Ilyen készítmények előállításánál a hatóanyagot bensőséges módon és egyenletesen elkeverjük egy 5 megfelelő, finomeloszlású higítószerrel, töltőanyaggal, szétesést elősegítő anyaggal és/vagy kötőanyaggá)., amelyekre példaként a keményítőt, laktózt, talkumot, magnéziumsztearátot, növényi gumikat, és hasonló anyagokat említjük. Ezek az egységnyi dózist 10 tartalmazó készítmények összes súly és anthelmintikus hatóanyagsúly tekintetében tág határok között változtathatók, pl. a fertőzött állat típusától, a megbetegedés súlyosságától és típusától, továbbá a fertőzött állat testsúlyától függően. 15 Ha az anthelmintikus szert az állati takarmányon keresztül adagoljuk, akkor a hatóanyagot az állati takarmányban bensőséges módon diszpergáljuk, vagy pedig a takarmány felületi kezelésére alkalmazzuk, esetleg a hatóanyagot pelletezzük és ilyen alakban 20 adjuk a késztakarmányhoz. Alternatív módszer szerint a találmány szerinti anthelmintikus készítményt az állatoknak parenterális úton is beadhatjuk, pl. intraruminális, intramuszkuláris, intratracheális úton vagy szubkután injekcióval, mely esetben a benzimid-25 azolt egy folyékony hordozóanyagban feloldjuk vagy diszpergáljuk. Jóllehet a találmány szerinti anthelmintikus szerek elsődleges felhasználási célja háziállatoknál, mint birkánál, szarvasmarhánál, lovaknál, kutyáknál, disznó-30 nál és kecskénél előforduló helminthiasis kezelése és/vagy megelőzése, ezenkívül azonban hatásosnak bizonyultak más élőállatoknál előforduló helminthiasis leküzdésére is. A legjobb eredmény elérése céljából szükséges optimáis dózis természetesen függ a benz-35 imidazol típusától, a kezelendő állat fajtájától, továbbá a fertőzés típusától és súlyosságától. Általában megállapíthatjuk azt, hogy jó eredményeket érünk el, ha a találmány szerinti módon készített hatóanyagokat perorálisan 5-125 mg/állati testsúly/kg dózisban 40 adagoljuk, éspedig 1 vagy több részre elosztva, viszonylag rövid idő, így 1-2 nap leforgása alatt. A kiemelt vegyületekkel kitűnő hatás érhető el a helminthiasis kezelésében háziállatoknál, ha testsúlykilogrammot számítva, kb. 10—70 mg egyszeri dózist 45 adunk. Az adagolási technika az állatgyógyászati területen közismert módon történhet. Ha a vegyületeket az állati takarmány komponenseként, az állatok vizében feloldva vagy szuszpendálva adagoljuk, akkor olyan benzimidazol-tartalmú 50 készítményeket alkalmazunk, amelyekben a hatóanyag bensőséges módon diszpergálva van az inert hordozóanyagban vagy hígítószerben. Inert vivőanyagon olyan anyagokat értünk, amelyek a benzimidazollal nem reagálnak és biztonságosan adagolhatok álla-55 toknak. Vivőanyagként lehetőleg az állati takarmány egyik komponensét használjuk. A megfelelő készítmények takarmánykiegészítőket is tartalmaznak, amelyekben a hatóanyag viszonylag nagy mennyiségben van jelen és amelyek közvetlenül 60 alkalmasak a takarmányhoz való bekeverésre, esetleg előzetes hígítás vagy bekeverés után. A tipikus vivőanyagok vagy hígítószerek sorából pl. a szárított törkölyt, kukoricalisztet, citruslisztet, fermentációs maradékokat, őrölt osztrigahéjat, búzaőrlési maradvá-65 nyokat, oldható melaszt, tengericsőlisztet, ehető bab-4