167937. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített benzimidazolok előállítására
3 167937 4 hidroxi-(rövidszénláncú)-alkil- vagy N,N-bisz[hidroxi - (rövidszénláncú) - alkil] - származéka, rövidszénláncú alkiltio-(rövidszénláncú)-alkoxicsoport, szulfo-(rövidszéríláncú)-alkoxicsoport, ciano-(rövidszénláncú) -alkoxicsoport, guanidino-(rövid- 5 szénláncú)-alkoxicsoport, imidazolino-amino-(rövidszénláncú)-alkoxicsoport, karboxamido-(rövidszénláncú)-alkoxicsoport, tiazolino-amino-(rövidszénláncú)-alkoxicsoport, imidazolino-(rövidszénláncú)-alkoxicsoport, rövidszénláncú alkanoiloxi- 10 csoport. Az I általános képletű vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy a) az R2 szubsztituens helyében 1-12 szénatomos alkoxi-, rövidszénláncú alkil-, karboxi-(rövidszén- 15 láncú)-alkoxi-, rövidszénláncú alkil-tio-(rövidszénláncú)-alkoxi-, szulfo-(rövidszénláncú)-alkoxi-, guanidino-(rövidszénláncú)-alkoxi-, imidazolino-(rövidszénláncú)-alkoxi-, rövidszénláncú alkanoiloxi-, ciano-(rövidszénláncú)-alkoxi-, hidroxi-(rövidszénláncú)-alk- 20 oxicsoportot tartalmazó I általános képletű vegyület előállítására valamely VIII vagy VIIIA általános képletű vegyületet, ahol Rí és R4 jelentése a fenti, egy bázis jelenlétében egy R2 -Hal általános képletű vegyülettel, ahol R2 jelentése az a) pontban felsorolt, Hal 25 jelentése halogénatom, reagáltatunk, vagy b) valamely az R2 szubsztituens helyében amino(rövidszénláncú)-alkoxicsoportot vagy e csoport N-(rövidszénláncú)-alkil-, N,N-bisz-(rövidszénláncú)alkil-, [N-hidroxil-(rövidszénláncú)-alkil]-, N-bisz- 30 [hidroxil-(rövidszénláncú)-alkil]-, vagy N-(rövidszénláncú)-alkoxi-származékát tartalmazó I általános képletű vegyület ahol Rí és R4 jelentése a fenti, előállítására egy VIII vagy VIIIA általános képletű vegyületet egy Hal-(rövidszénláncú)-alkil-ftálimiddel, 35 ahol Hal jelentése halogénatom, reagáltatunk, majd a kapott vegyületet hidrazinnal kezeljük, ezt követően kívánt esetben a kapott R2 helyében amino-(rövidszénláncú)-alkilcsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületet, célszerűen egy Hal-Rs általános 40 képletű vegyülettel, ahol Rs jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy hidroxi-(rövidszénláncú)-alkilcsoport, reagáltatjuk, vagy c) valamely az R2 szubsztituens helyében imidazolino-amino-(rövidszénláncú)-alkoxi-csoportot, tiazo- 45 lino-amino -(rövidszénláncú) - alkoxicsoportot vagy guanidino-(rövidszénláncú) - alkoxicsoportot tartalmazó I általános képletű vegyület, ahol Rí és R4 jelentése a fenti, előállítására a b) változat szerint kapott, az R2 szubsztituens helyében amino-(rövid- 50 szénláncú)-alkoxicsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületet - ahol R4 jelentése a fenti - egy CH3-S-R7 általános képletű vegyülettel, ahol R7 jelentése 2-imidazolino-, 2-tiazolino-, vagy amidinocsoport, reagáltatjuk, 55 majd ha R2 jelentése karboxi-(rövidszénláncú)-alkoxivagy szulfo-(rövidszénláncú)-alkoxicsoport, a kapott vegyület nem toxikus, alkálifém-, alkáliföldfém és gyógyászatilag elfogadható aminsóit, vagy ha R2 szubsztituensjelentéseamino-(rövidszénláncú)-alkoxi-, 60 guanidino-(rövidszénláncú)-alkoxi-, imidazolino-amino-(rövidszénláncú)- alkoxi-, tiazolino-amino-(rövidszénláncú)-alkoxi-, imidazolino-(rövidszénláncú)-alkoxicsoport, gyógyászatilag elfogadható savakkal a kapott vegyület savaddíciós sóit állítjuk elő. 65 Az alkálifém- és alkáliföldfém-só meghatározás kiterjed az alkálifémek és alkáliföldfémek sóira, így a lítium-, nátrium-, kálium-, cézium-, kalcium-, magnézium-, bárium- és stroncium-sókra. A gyógyászatilag elfogadható aminokkal készített sók csoportjába tartoznak a következő aminokból levezethető sók: ammónia, etanolamin, dietanolamin, guanidin, arginin, lizin, etiléndiamin, piperazin és morfolin. A tipikus gyógyászatilag elfogadható sók közé tartoznak a következő szervetlen vagy szerves savakkal készített sók: sósav, kénsav, foszforsav, ecetsav, valériánsav, tejsav, kapronsav, aszparaginsav, glutaminsav, citromsav és borkősav. Az I általános képletű vegyületben R! szubsztituensként a 4-tiazolil- és 2-tiazolil-csoportot tartalmazó vegyületeket részesítjük előnyben. A benzimidazol gyűrű 5- vagy 6-helyzetében levő szubsztituens a jelen találmány lényeges jellemvonásaihoz tartozik. A megfelelő szubsztituensekre specifikus példaként azokat említjük, amelyekben R4 szubsztituens jelentése a következő: egyenes vagy elágazó szénláncú, telített vagy telítetlen, 1-6 szénatomos alkoxi-, mint metoxi-, etoxi-, izopropoxi-, alliloxi-, propeniloxi-, amiloxi-csoport. Az R2 szubsztituensek köréből különösen előnyösnek tartjuk a nitrogén-atomhoz közvetlenül oxigénatommal kapcsolódó szubsztituenseket: karboxialkoxi-, főként karboximetoxi-csoport, aminoalkoxi-, beleértve a N-alkil- és N,N-dialkil-szubsztituált-aminoalkoxi-, mint az aminoetoxi-, dimetilaminoetoxi- vagy etilamino-propoxi-csoport, diamino-alkoxi-, mint 3,3-diamino-propoxi-, szulfo-(rövidszénláncú)-alkoxi-, mint szulfoetoxi-, vagy guanidino-(rövidszénláncú)alkoxi-, mint a guanidino-etoxi-csoportot. Az előzőekben ismertetett előnyös szubsztituensek alapján megállapítható, hogy a találmány tárgyát képező előnyös vegyületek szerkezete a II és III általános képlettel jellemezhető, ahol R4 szubsztituens 1 —6 szénatomos alkoxi-, főként metoxi-, etoxivagy izopropoxi-csoport, R2 szubsztituens karboxialkoxi-, főként karboxi-metoxi-csoport, szulfo-(rövidszénláncú)-alkoxi, főként 2-szulfoetoxicsoport, guanidino-(rövidszénláncú)-alkoxi-, főként guanidino-etoxicsoport, amino-(rövidszénláncú)-alkoxí-, főként aminoetoxi-, N,N-dimetilamino-etoxi- vagy 3,3-diaminon-propoxi-csoport. R2 szubsztituensként rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmazó 1-helyzetben helyettesített benzimidazolok a helyettesítetlen benzimidazolokból állíthatók elő például a 3 017 415 3 080 282 és 3 183 239 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint ismert módon. Az előállítási technológia röviden abban foglalható össze, hogy az 5-helyzetben helyettesített benzimidazolt nátriumhidroxidos emulzióban egy alkil-halogeniddel, előnyösen alkil-kloriddal, -bromiddal, vagy -jodiddal reagáltatják. A kiindulási vegyületként alkalmazott VIII vagy Villa általános képletű 1,5- és 1,6-helyettesített benzimidazolok előállítási eljárása azzal jellemezhető, hogy valamely l-hidroxi-2-R!-benzimidazolt nitrátunk. Ilyen kiinduló anyagokat ismertetnek a 3 265 706 és a 3 429 890 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban. Ezekben a szabadalmi leírásokban konkrét vegyületek ugyan nem 2
