167934. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzolszármazékok és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

33 167934 34 keveréket visszafolyatás közben 1 óra hosszat forraljuk. Ezután az etanolt elpárologtatjuk, a maradékot vízzel rázzuk, és szűrőn elválasztva 21,1 g N-(4-metoxikarbonilamino - 2 - nitrofenil) -2-dimetilaminoacetamidot kapunk. Olvadáspontja 186—189°. 25,3 g N-(4-metoxikarbonilamino-2-nitrofenil)-2-dimetilaminoacetamidot, 0,4 g platinaoxidot és 250 ml metanolt hidrogénatmoszférában atmoszférikus nyomáson és szobahőmérsékleten a hidrogénfelvétel befejeztéig rázunk. Hat liter hidrogén abszorbeálódik. A reakciókeveréket leszűrjük, és a szüredéket bepároljuk. A maradékot izopropanolból átkristályosítva 15,7 g N-(2-amino-4-metoxikarbonilaminofenil)-2-dimetilaminoacetamidot kapunk. Olvadáspontja 140-142°. A 4-metoxikarbonilamino-2-nitroanilint a következőképpen állítjuk elő: 50 g 2-nitro-p-feniléndiaminnak, 44,5 g nátriumhidrogén-karbonátnak és 700 ml víznek a keverékéhez hozzácsepegtetünk, a hőmérsékletet külső hűtéssel 5°-on tartva, keverés közben 34 g metilklórformiátot. A hozzáadás befejeztével a keveréket szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és a keverést 2 óra hosszat folytatjuk. A csapadékot szűrőn elválasztjuk, és izopropanolból átkristáyosítva 50 g 4-metoxikarbonilamino-2-nitroanilint kapunk. Olvadáspontja 171—172°. 17. példa 18 ml 20%-os etanolos dimetilamin szuszpenziót hozzáadjuk 8,2 g l-metoxikarbonil-3-[2-(3-klórpropionamido)-fenil]-tiokarbamidnak 50 ml etanollal készült szuszpenziójához. A keveréket visszafolyatás és keverés közben 30 percig forraljuk, az etanolt ledesztilláljuk, és a gyantás maradékhoz 10 ml vizet adunk, mire az lassan megszilárdul. A terméket szűrőn elválasztjuk, és minimális mennyiségű etanolban oldjuk. Az oldathoz 300 ml dietilétert, majd fölös mennyiségű telített dietiléteres hidrogén-klorid oldatot adunk. A csapadékot szűrőn elválasztjuk, és etanolból átkristályosítva 3,3 g l-metoxikarbonil-3-[2-(3- d i metilaminopropionamido)-fenil}-tiokarbamidhidrokloridot kapunk. Olvadáspontja 182-183° (bomlik). A kiindulási anyagként használt 1-metoxikarbonil-3-[2-(3-klórpropionamido)-fenil]-tiokarbamid előállítására 13,5 g l-metoxikarbonil-3-(2-aminofenil)-tiokarbamidot, 7,62 g 3-klórpropionilkloridot és 100 ml toluolt visszafolyatás közben másfél óra hosszat forralunk. A reakciókeveréket lehűtjük, a csapadékot szűrőn elválasztjuk, 20 ml hideg toluollal mossuk, és etanolból átkristályosítva 9,8 g l-metoxikarbonil-3-[2-(3-klórpropionamido)-fenil]-tiokarbamidot kapunk. Olvadáspontja 191-193° (bomlik). 18. példa 5,1 g etoxikarbonilizotiocianátot keverés és hűtés közben 15 és 20° közötti hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 9,1 g N-(2-aminofenil)-trimetilammóniumacetamid-kloridnak 250 ml etanollal készült oldatához. További 15 perc keverés után, a csapadékot szűrőn elválasztjuk és etanolból átkristályosítva 9,2 g 1-etoxikarbonil-3-(2-trimetilammóniumacetamidófenil)tiokarbamid-kloridot kapunk. Olvadáspontja 199—200° (bomlik). A kiindulási anyagként használt N-(2-aminofenil)-trimetilammóniumacetamid-klorid előállítására 32,1 g N-(2-nitrofenil)-2-klóracetamidnak, 80 ml 33%os etanolos trimetilamin oldatnak és 150 ml etilacetátnak a keverékét visszafolyatás közben 1 óra hosszat 5 forraljuk. A forró oldathoz annyi petrolétert (fp. 60-80°) adunk, hogy az kissé zavarossá váljék. A reakciókeveréket lehűlni hagyjuk, a kivált 19,5 g csapadékot (op. 120-124°) szűrőn elválasztjuk, 200 ml etanolban szuszpendáljuk, hozzáadunk 0,5 g plati-10 naoxidot, és hidrogénatmoszférában atmoszférikus nyomáson és szobahőmérsékleten addig rázzuk, amíg 4,8 liter hidrogén abszorbeálódott. Ezután a keveréket leszűrjük, az etanolt a szüredékből ledesztilláljűk, amíg kb. 20 ml marad csak vissza. A kivált szilárd 15 terméket szűrőn elválasztva 9,1 g N-(2-aminofenil)-trimetilammóniumacetamid-kloridot kapunk. Olvadáspontja 210-211°. Ez további tisztítás nélkül felhasználható kiindulási anyagként. 20 19. példa 5,4 g N-(2-aminofenil)-2-(2,6-Cisz-dimetilmorfolino)-acetamidnak 50 ml acetonitrülel készült oldatához hűtés közben 10-15°-on hozzácsepegtetünk 2,94 g etoxikarbonilizotiocianátot. Az oldatot szobahő-25 mérsékleten 20 percig keverjük, majd 75 ml száraz dietiléterbe öntjük. Hozzáadunk feleslegben dietiléteres hidrogén-klorid oldatot, a csapadékot szűrőn elválasztjuk, és etanolból átkristályosítva 5,3 g 1-etoxikarbonil-3-[2-(2,6-cisz-dimetilmorfolinoacetamido)-fe-30 nil]-tiokarbamid-hidrokloridot kapunk. Olvadáspontja 198-200°, (bomlik). A kiindulási anyagként használt N-(2-aminofenil)-2-(2,6-cisz-dimetilmorfolino)-acetamid a következőképpen készül: 35 8,6 g N{2-nitröfenil)-2-klóracetamidnak, 9,2 g 2,6-cisz-dimetilmürfolinnak és Í00 ml etanolnak a keverékét visszafolyatás közben 3 óra hosszat forraljuk. Ezután az etanolt elpárologtatjuk, és a maradékhoz 100 ml vizet adunk. A keletkezett szuszpenziót 40 szűrőre visszük, és a szűrőmaiadékot etanolból átkristályosítva 8,5 * g N-(2-nitrofenil)-2-(2,6:

cisz-dimetilmorfolino) - acetamidot kapunk. Olvadáspontja 127-129" (bomlik). A terméket 100 ml metanolban oldjuk, az oldathoz 0,3 g platinaoxidot adunk, és 45 hidrogénatmoszférában atmoszférikus nyomáson és laboratóriumi hőmérsékleten 1,9 liter hidrogén felvételéig rázzuk. A reakciókeveréket ezután leszűrjük, és a szüredékből az etanolt elpárologtatva és a fehér maradékot vízből átkristályosítva 5,4 g N-(2-aminofe-50 nil)-2-(2,6-cisz-dimetilmorfolino>acetamidot kapunk. Olvadáspontja 104—106° (bomlik). 20. példa 10,9 g (0,048 mól) l-metoxikarbonil-3<2-aminofe-55 nil)-tiokarbamidnak, 4,7 g (0,048 mól) maleinsavanhidridnek és 200 ml etanolnak a keverékét visszafolyatás és keverés közben 1 óra hosszat forraljuk. A víztiszta oldatot lehűlni hagyjuk, és a kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk. Etanolból, majd aceton és 60 petroléter (fp. 60-80 ) elegyéből átkristályosítva 4,4 g 1 -metoxikarbonil-3-[2-(3 -karboxiakrilamido-fenil]tiokarbamidot kapunk. Olvadáspontja 170—173°(bomlik). -Hasonló módon eljárva, de a maleinsavanhidridet 65 egyenértékű borostyánkősavanhidriddel helyettesítve 17