167934. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzolszármazékok és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

167934 31 32 karbamid (op. 137-139°), illetve l-etoxikarbonil-3-[2-(l -dimetilamino-etilkarbonil-amino)-fenil]- tiokarbamid (op. 143-144°). Az így kapott vegyületeket a fent az l-etoxikarbonil-3- (5-n-butil-2-dimetilaminoacetamido-fenil)-tiokarbamid-hidroklorid előállításra leírt módon éteres hidrogénklorid oldattal kezelve a következő hidro-kloridokat kapjuk: 1 -etoxikarbonil-3-(2-dietilamino-acetamido-fenil)-tiokarbamid-hidroklorid (op. 177-179°, bomlik), l-etoxikarbonil-3-(2-N-n-butil- N- metilamino-acetamido-fenil)-tiokarbamidhidroklorid (op. 181-183°, bomlik), 1-etoxikarbonil-3-(2-di-n-butilamino-acetamido-fenil)-tiokarbamidhidroklorid (op. 192-194°, bomlik), illetve 1-etoxikarbonil-3-[2-(l-dimetilamino- etilkarbonil-amino)-fenil]-tiokarbamid-hidroklorid (op. 194-195°, bomlik). A fent leírt előállítás során kiindulási anyagként használt N-(2-amino-4-n-butilfenil)-2-dimetil-aminoacetamid a következőképpen készül: 41 g N-(4-n-butil-2-nitrofenil)-2-brómacetamidnak 200 ml etanollal készült szuszpenziójához 90 ml 20%-os etanolos dimetü-amin oldatot adunk. A keveréket 1 óra hosszat visszafolyat ás közben forraljuk, majd az etanolt epárologtatjuk. A maradékhoz 100 ml vizet adunk, és a keveréket 3 ízben 200 ml dietiléterrel extraháljuk. A kivonatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, és a szüredéket bepárolva N-(4-n-butil-2-nitrofenil)-2-dimetil-amino-acetamidot kapunk sárga olaj alakjában. Ezt további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő lépésben. Hasonló módon, az N-(4-n-butil-2-nitrofenil)-2-bróm -acetamidot N - (2-nitrofenil)-2-brómpropionamiddal helyettesítve, N-(2-nitrofenil)-2-dimetilamino-propion-amidot kapunk vörös olaj alakjában. Ez további tisztítás nélkül felhasználható a következő lépésben. Hasonló módon, az N-(4-n-butil-2-nitrofenil)-2-brómacetamidot N-(2-nitrofenil)-2-klóracetamiddal és a dimetilamint egyenértékű mennyiségű dietilaminnal helyettesítve N-(2-nitrofenil)-2- dietilamino-acetamidot kapunk. Olvadáspontja 68-71°. Az N- (2-nitrofenil)-2-(N-n-butil-N-metilamino)acetamid a következőképpen készül: 32,2 g N-{2-nitrofenil)-2-klóracetamidot feloldunk 350 ml benzolban, és hozzáadunk 26,1 g N-n-butilmetilamint. A keveréket visszafolyatás közben 22 óra hosszat forraljuk, a benzolt elpárologtatjuk, és a maradékhoz 300 ml vizet adunk. A keveréket 3 ízben 200 ml dietiléterrel extraháljuk, a kivonatot magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük, és az étert elpárologtatva N-(2-nitrofenil)-2-(N-n-butil-N-metilamino)-acetamidot kapunk sárga olaj alakjában. Ezt további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő lépésben. A fenti előállítás során az N-nbutilmetilamint di-n-butilaminnal helyettesítve N-(2-nitrofenil)-2- (din-butiiamino)-acetamidot kapunk sárga olaj alakjában. 36 g fent leírt módon készült N-(4-n-butil-2-nitrofenil)-2-dimetilamino-acetamidot, 0,2 g platinaoxidot és 100 ml etanolt hidrogénatmoszférában atmoszférikus nyomáson laboratóriumi hőmérsékleten a hidrogénfelvétel befejeztéig rázunk. 8,2 liter hidrogén abszorbeálódik. A reakciókeveréket leszűrjük, és az etanolt elpárologtatjuk. A maradékot petroléterből (fp. 60-80°) átkristályosítva 24,0 g N-(2-amino-4-nbutilfenil)-2-diemetil-aminoacetamidot kapunk. Olvadáspontja 63-66°. Hasonló módon eljárva, de az N-(2-nitro-4-n-butilfenil)-2-dimetilamino-acetamidot N-(2-nitrofenil)-5 2-dietilamino-acetamiddal, N-(2-nitrofenil)-2-(N-n-butil-N-metilamino)-acetamiddal, N-(2-nitrofenil)-2-di-n-butil-amino-acetamiddal, illetve N-(2-nitrofenil)-2-dimetil-amino-propion-amiddal helyettesítve a következő vegyületeket kapjuk: N-(2-aminofenil)-2-dietil-10 amino-acetamid (op. 76-77°), N-(2-aminofenil)-2-(N-n-bütil-N-metilamino)-acetamid (op. 66-68°), N-(2-aminofenil)-2-di-n-butil-aminacetamid (olaj, dihidrokloridja 189—191°-on olvad bomlás közben), illetve N-(2-aminofenil)-2-dimetilamino-propionamid (a 15 következő lépésben tisztítás nélkül felhasználható olaj). Az egyik fenti reakcióban kiindulási anyagként használt N-(4-n-butil-2-nitrofenil)-2-brómacetamid a következőképpen készül: 20 29,1 g 4-n-butil-2-nitroanilinnak 100 ml toluollal készült oldatához hozzáadunk 33,3 g brómacetilbromidot. A keveréket visszafolyatás közben 45 percig forraljuk, majd a toluolt elpárologtatjuk. A visszamaradt olajat 400 ml petroléterbe (fp. 60-80°) 25 öntjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva 41 g N-(4-n-butil-2-nitrofenil)-2-brómacetamidot kapunk. Olvadáspontja 56—57°. Hasonló módon eljárva, de a 4-n-butil-2-nitroanilint 2-nitroanilinnal és a brómacetilbromidot 30 2-brómpropionilkloriddal helyettesítve N-(2-nitrofenil)-2-brómpropionamidot kapunk. Olvadáspontja 57-58°. 16. példa 35 10,75 g N-(2-amino4-metoxikarbonilaminofenil)-2-dimetilaminoacetamidnak 200 ml száraz acetonnal készült oldatához hozzácsepegtetünk, a hőmérsékletet hűtéssel 15-20°-on tartva, élénk keverés közben 5,6 g etoxikarbonilizotiocianátot. A kapott keveréket 40 további 30 percig keverjük, majd fölös mennyiségű vízbe öntjük. A kivált csapadékot szűrőn elválasztva nyers 1 -etoxikarbonil-3-(2-dimetilaminoacetamido-5-metoxikarbonilaminofenil)-tiokarbamidot kapunk (op. 171-172°). Ezt a terméket feloldjuk minimális 45 mennyiségű etanolban, hozzáadunk 300 ml dietilétert, majd fölös mennyiségű telített dietiléteres hidrogén-klorid oldatot. A csapadékot szűrőre visszük, és metanol és etanol elegyéből átkristályosítva 7,5 g 1 - etoxikarbonil - 3 -{2-dimetilaminoacetamido-5-met-50 oxikarbonilaminofenil)-tiokarbamid-hidrokloridot kapunk. Olvadáspontja 211-213° (bomlik). Az előző reakcióban kiindulási anyagként használt N -(2 -a minő -4 -metoxikarbonilaminofenil)-2-dimetilaminoacetamid a következőképpen készül. 55 30 g 4-metoxikarbonilamino-2-nitroanilint feloldunk 300 ml toluolban, és az oldathoz 28,7 g brómacetilbromidot adunk. A reakciókeveréket 3 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd hozzáadunk 300 ml toluolt. A forró keveréket leszűrjük, és 60 a szüredéket lehűtve 30 g N-(4-metoxikarbonilamino-2-nitrofenil)-2-brómacetamidot kapunk. Olvadáspontja 160-162°. 25 g N-(4-metoxikarbonilamino-2-nitrofenil)-2-brómacetamidhoz 250 ml etanolt, majd 35,5 g 65 30%-os etanolos dimetilamin oldatot adunk, és a 16