167934. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzolszármazékok és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
167934 3 4 létű csoportot jelent, ahol R7 1—4 szénatomos alkilcsoportot és Y nitrocsoportot jelent, akkor R6 a fenti jelentésű hidrogén- vagy klóratom és metilcsoport kivételével, vagy (4) ha R6 orto-helyzetben van R5 -höz képest, akkor R 6 a fenti jelentésű formilamino-, acetilamino-, ciklopropil-karbonamido-, vagy 2 vagy 3 szénatomos alkoxi-karbonil-aminocsoport kivételével. A III általános képletű új vegyületeknek értékes farmakológiai hatásaik vannak, nevezetesen féreghajtó (anthelmintikus) hatásúak, és ezért féreghajtószerekként használhatók az ember és állatgyógyászatban. Azonkívül vírusok, például influenzát okozó mixovirus ellen is hatásosak. Felhasználhatók továbbá mint gombaölő szerek állatok és növények gombabetegségeinek leküzdésére is. A technika állását mint legközelebbi rokon vegyületek azok a III általános képletű vegyületek képviselik, amelyek előállítási eljárása a III általános képletű vegyületek szubsztituenseinek a fentiekben közölt definíciója szerint ki van véve az igényelt oltalmi körből. Ezeknek a vegyületeknek az előállítását az I 307 250 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás közli, amelyen egyszersmind ennek a bejelentésnek az elsőbbsége is alapul. További rokon vegyületeket ismertet az 1 191 406 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás. Ezeknek az í általános képletű vegyületeknek a képletében R és R1 1-12 szénatomos alkil-, halogénatommal vagy metoxi- vagy fenilcsoporttal szubsztituált metil- vagy etil-, 2 vagy 3 szénatomos alkenil- vágy alkinilcsoportot vagy adott esetben halogénatommal vagy nitro- vagy metilcsoporttal szubsztituált árucsoportot és R2 ésR 3 hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelentenek, X halogénatomot vagy nitro- vagy metilcsoportot, Y' oxigén- vagy kénatomot jelent, és n értéke 0, 1, 2 vagy 3. Ezek a vegyületek és a következő 1 214 415 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban közölt szintén rokon II általános képletű vegyületek gombaölő hatásúak, és az utóbbiaknak atkaölő hatása is van. A II általános képletben Xj hidrogén- vagy halogénatomot vagy nitro- vagy metilcsoportot, Rí 1-4 szénatomos alkilcsoportot és Z -NR2 R 3 , -NR 2 R 3 A vagy -N=R 4 általános képletű csoportot jelent, ahol R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom, metil-, formil-, acetil-, propionic, ciklopropil-karbonil-, benzoil-, metoxi- vagy etoxikarbonü-, 4 vagy 5 szénatomos alkilaminokarbonil-, tioformil-, aminotiokarbonil-, 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált aminotiokarbonil-, 3,3-dimetil-ureidokarbonil- vagy 3,3 -dimetiltio-ureidokrabonil-csoportot, R4 adott esetben klóratommal vagy nitro- vagy metoxicsoporttal szubsztituált benzálcsoportot és A egy szervetlen vagy szerves savat képvisel. Ha a III általános képletű vegyület sztereoizomer alakban létezhet, akkor az ilyen izomerek, keverékeik és racemátjaik is a találmány keretébe tartoznak. A III általános képletű új vegyületek önmagukban ismert módszerek megfelelő alkalmazásával állíthatók elő. Az előállítás a következő eljárásváltozatok szerint történhet. Az eljárásváltozatok ismertetésében előforduló általános jelek más közlés híján megfelelnek a 5 leírás bevezető részében megadott jelentéseiknek a korlátozások figyelembevételével, a) Egy SCN-COOR7 általános képletű izotiocianátot egy VII általános képletű aminnal reagáltatunk — ebben a képletben R6 és Y a fenti jelentésűek -. 10 A reakció iners szerves oldószerben, például kevés szénatomos alkanon (aceton vagy metiletilketon), kevés szénatomos alkohol (metanol vagy etanol), dioxán, acetonitril vagy egy aromás szénhidrogén (toluol) jelenlétében 0 és 150 °C, előnyösen 10 és 60 15 °C között hajtható végre. Az izotiocianátot előnyösen feleslegben alkalmazzuk, különösen akkor, ha Y a VII általános képletben primer amino- vagy metilamino-csoportot képvisel, és így Y a III általános termék képletében egy 20 -NH-CSNHCOOR7 általános képletet jelent. Az SCN-COOR7 általános képletű izocianátok egy X3 COOR 7 általános képletű észternek, ahol X 3 bróm-, jód- vagy előnyösen klóratomot jelent, egy (NCS)q M általános képletű tiocianáttal, ahol M fém-25 atomot, előnyösen alkáli-, vagy alkáliföldfém-atomot jelent, és q a fém vegyértékét jelenti, való reagáltatásával állíthatók elő. A reakció iners szerves oldószerben, például egy kevés szénatomos alkanon (aceton) vagy acetonitril jelenlétében 0 és 100 °C, előnyösen 30 20 és 50 °C között végezhető. Az SCN-COOR7 általános képletű vegyületek in situ állíthatók elő a VII általános képletű vegyületekkel való reagáltatásra, vagy a reagáltatás előtt ismert módon elkülöníthetők. 35 b) Egy SCN-COOR7 általános képletű izotiocianátot és egy VII általános képletű amint - ebben a képletben vagy Y primer aminocsoportot jelent, és R6 a fenti jelentésű — ekvimolekuláris arányban egymással reagáltatva olyan III általános képletű ve-40 gyületekhez jutunk, amelyek képletében Y primer aminocsoportot vagy metil-amino-csoportot jelent. Ezt a reakciót az a) eljárásváltozat körülményei között végezzük. Ha R6 a VII általános képletű vegyületekben hidrogéntől eltérő jelentésű, akkor 45 egymással izomer III általános képletű vegyületek keverékét kapjuk, amelyekben R6-nak az Y és R s által képviselt szubsztituensekhez való helyzete különböző lehet. A keverékek kromatografálással vagy frakcionált kristályosítással választhatók szét. Ha 50 Y a VII általános képletű vegyület képletében primer amino- vagy metil-amino-csoportot képvisel, akkor R6 jelentése előnyösen hidrogénatom, c) Egy X általános képletű vegyületet az aromás nitrocsoport kéntartalmú vegyületekben való reduká-55 lásának ismert módszerei szerint, vagyis semleges vagy savas közegben, például vas(II)-kloriddal, vas(II)hidroxiddal, ón(II)kloriddal, redukált vasporral, adott esetben szervetlen sav, például sósav, vagy egy adott esetben 3-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubszti-60 tuált 1 -4 szénatomos alkánsav vagy annak anhidridje jelenlétében redukálunk. A kapott III általános képletű termékekben Y primer aminocsoportot vagy -NHR10 általános képletű csoportot jelent, ahol R 10 adott esetben 3—6 szénatomos cikloalkilcsoporttal 65 szubsztituált 1—4 szénatomos alkanoilcsoportot je-2
