167925. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új azetidinszármazékok előállítására

1( 7 oxid-és/tereket tiolokkal reagáltatva olyan 4-alkilditio-azetidineket kapnak, amelyekben a kettő kötés konjugációba vándorolt. S. Terao és munkatársai (J. Chem, Soc. Chem. Comm. 1972. 1304-1305) penicillinszulfoxid-észtereket azovegyületekkel reagáltatva cefémvegyületeket kaptak mérsékelt hozammal szulfinil-hidrazo-karboxilátokkal együtt. Az új azetidinszármazékok felhasználhatók: a) (VIII) általános képletű A3-dezacetoxi-cefalosporánsav-származékok új eljárással történő előállítására. b) a (IX) általános képletű terápiásán aktív 20-aceto.ximetil-penám-származékok előállítására, c) mint köztitermékek a (XI) általános képletű terápiásán értékes cefalosporinszármazékok előállításához. A (VIII) - (XI) általános képletű vegyületek önmagában ismert módon átalakíthatók a penicillinek és cefalosporinok területéről ismert számos más értékes vegyületté. Az (I) általános képletű vegyületek előállítását és a találmány oltalmi körébe tartozó többi eljárást a példák szemléltetik. Ha más megjelölés nincs, a PMR spektrumokat ..Varian A 60" készüléken vettük fel deuterizált kloroformban, amely belső standardként tetrametilszilánt tartalmazott. A 5-értékeket ppm-ben adjuk meg. A példákban megadott oldószerarányok térfogatban értendők. 1. példa A) 400 g (4 mól) szukcinimidhez és 900 ml trietilaminhoz 2700 ml toluolban 2 óra alatt erélyes keverés közben 780 ml trimetilklórszilánt adunk. A reakció keveréket még egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával keverjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük. A csapadékot kiszűrjük, 1 liter toluollal és 1 liter petroléterrel (40-60 °C) mossuk, és az egyesített szűrleteket és mosófolyadékokat kb. 700 ml-re betöményítjük. Az N-trimetil-szilil-szukcinimidet csökkentett nyomáson végzett desztillációval izoláljuk. A hozam 573 g (3,35 mól) vagy 83,5%, a forráspont 62 °C/0,3 torr. PMR spektrum (CC14

): 6-értékek: 0,38 (s, 9); 2,62 (s,4). IR spektrum (CC14

): 1770, kb. 1705, 1326, 1253, kb. 847 cm- '. B) 5,3 g benzilpenicillin-S-szulfoxid, 50 g N-acetilszukcinimid, 12,5 ml N-trimetil-szilil-szukcinimid és 35 ml benzol keverékét 16 órán át visszafolyatással forraljuk. A reakciókeveréket (amely az l-(l-trimetils z i 1 i 1 - o x i k arbonil-2-metilprop-2-enil)-3-fenilace tamido-4-szukcinimidotio-azetidin-2-ont tartalmazza) szobahőmérsékletre lehűtjük, 200 ml benzollal hígítjuk, aktívszénnel kezeljük és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 5% ecetsavat tartalmazó etilacetátot használva. Az eredeti maradék nagyobb részét tartalmazó frakciókat egyesítjük, szárazra pároljuk és a maradékot dietiléterrel elmorzsoljuk. Ezt a csapadékot másodszor kromatografálva kapjuk az l-(l-karboxi-2-metilprop-2-enil)-3-fenilacetamido-4-szukcinimidotio-azetidin-2-ont tiszta állapotban. A termék szerkezetét a PMR és IR spektrumokkal igazoljuk. ,7925 8 PMR spektrum: ő-értékek: 1,85 (s, 3); 2,7 (kiszélesedő s, 4); 3,65 (s, 2); 4,71 (s, 1); kb. 5,1 (egymást fedő jelek, 3): kb. 5,3 (q, J = 5 Hz, J' = 8 Hz, 1); 7,25 (5); 7,75 (d, J' = 8 Hz, kb. 0,8). 5 IR spektrum (KBr): 3330, 3090, 3062, 3030, 1770, 1718, 1680-1650, 1525, 1495 cm-'. C) 25 g (71 mmól) benzilpenicillin-S-szulfoxid, 250 ml dimetilacetamid és 75 ml (78,9 g, 460 mmól) N-trimetilszukcinimid keverékét 4 órán át 105 C°-on 10 keverjük. A maradékot vákuumban bepároljuk, majd 250 ml etilacetátban oldjuk, és 125 ml 1,8 pH-értékű ecetsav-pufferral kétszer gyorsan mossuk. Az oldatot megnéziumszulfáton szárítjuk, aktívszénnel kezeljük, 500 ml toluolt adunk hozzá és kis 15 térfogatra betöményítjük. A maradékot dietiléterrel és n-hexánnal elmorzsolva 15 g l-(l-karboxi-2-metilprop-2-enil)-3-fenil-acetamido-4-szukcinimidotio-azetidin-2-ont kapunk 70%-os tisztaságban, amit a PMR spektrummal határozunk meg, belső standardként 20 2,6-diklóracetofenont használva. így a hozam a tiszta azetidinonra 10,5 g (24,3 mmól) vagy 34%. D) l-(l-karboxi-2-metilprop-2-enil)-3-fenilacetamido-4-szukcinimidotio-azetidin-2-ont, amit az 1 B. példa szerint készítettünk, diazometán dietiléteres 25 oldatával kezeljük. A reakciókeveréket szárazra pároljuk, a maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként toluol-etilacetát 5:3 keverékét, majd tiszta etilacetátot használva. Az így kapott l-(l-metoxikarbonil-2-meülprop-2-30 enil)-3-fenilacetamido-4-szukcinimidotio-azetidin-2-on szerkezetét a tömegspektrum és a PMR és IR spektrumok felvételével igazoljuk. PMR spektrum: Ő-értékek: 1,87 (s, 3): 2,81 (s,4); 3,69 (s); 3,76 (s) együtt 5; 4,67 (kissé széles s, 1); 35 5,08 (AB centruma, őv = 0,09, JAB

= 1 Hz) kb. 5,15 (d, J = 4,4 Hz) együtt 3; kb. 5,35 (d, J = 4,4 Hz és J' = 8,8 Hz, 1); 7,3 és kb. 7,35 (d) együtt kb. 6). IR spektrum (KBr): 3300, 3085, 3065, 3032, 1775, 1720; 1670-1650, 1520 cm"

1. 40 2. példa 25,5 g (70 mmól) benzilpenicillin-S-szulfoxid-metilészter, 410 ml dimetilacetamid, 56 ml (340 mmól) N-trimetil-szilil-szukcinimid és 1,8 ml ecetsav keveré-45 két 105 C°-on 3,5 órán át keverjük. Ezután a reakciókeveréket szobahőmérsékletre lehűtjük, majd 500 ml etilacetát és 1500 ml víz hideg keverékébe öntjük. A szerves fázist elkülönítjük, és a vizes fázist kétszer 250 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített 50 extraktumokat vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és aktívszénnel kezeljük. Az oldatot szárazra pároljuk és széntetrakloriddal elmorzsoljuk. A maradékot kiszűrjük, dietiléterrel mossuk és szárítjuk. így kapjuk az l-(l-metoxikarbonil-2-metilprop-2-enii)-3-55 fenilacetamido-4-szukcinimidotio-azetidin-2-ont. A hozam 19 g (42,7 mmól) vagy 61%. 3. példa 2,25 g (5 mmól) l-(l-metoxikarbonil-2-metilprop-60 2-eni 1)-3-fenilacetamido-4-szukcinimidotio-azetidin-2-on (a 2. példa szerint előállítva) és 1,4 ml (10 mmól) trietilamin keverékét 100 ml tetrahidrofuránban 25 percig 65 C°-on keverjük. A reakciókeveréket bepároljuk, 25 ml etilacetáttal kezeljük, majd újra 65 bepároljuk. A maradék habot 50 ml etilacetátban 4