167925. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új azetidinszármazékok előállítására
9 167925 10 juk, majd az N-trimetil-szilil-ftálimidet kiszűrjük, kevés petroléterrel (40-60 °C) mossuk és vákuumban szárítjuk. A hozam 299 g( 1,36 mmól), vagy 80%. 5 PMR spektrum: 5-értékek: 0,51 (s, 9): 7,73 (egymást fedő jelek centruma, 4). B) 35 g (0,10 mól) benzilpenicillin-S-szulfoxid, 125 g (0,57 mól) N-trimetil-szilil-ftálimid, 260 ml tiszta dimetilacetamid és 15 ml (0,1 mól) trimetil-szi-10 lil-acetát keverékét 105 C°-on 3,5 órán át keverjük. A reakciókeveréket (amely az l-(l-trimetil-szilil-oxikarbo nil )-2- metil prop-2-enil-3-fenilacetamido-4-ftálimidotio-azetidin-2-ont tartalmazza) szobahőmérsékletre lehűtjük és vákuumban (40 °C, 1 Hgmm) betöményít-15 jük. A maradékot 100 ml toluollal kezeljük és szárazra pároljuk. A maradékhoz 250 ml etilacetát, 200 ml víz és 50 g tört jég keverékét adjuk. Az elegy pH értékét 4 n sósavval 1,8-ra beállítjuk, 0 C°-on 15 percig erélyesen keverjük, majd a ftálimidet kiszűrjük. 20 A szerves fázist elkülönítjük, hideg 0,02 n sósavval mossuk és aktívszénnel kezeljük. Az oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, szárazra pároljuk és etilacetáttal elmorzsoljuk. A célterméket kiszűrjük és kevés etilacetáttal mossuk. így kapjuk az l-(l-karboxi-2-me-25 tilprop-2-enil)-3-fenüacetamido-4-ftálimidotio-azetidin-2-ont. A hozam 46 g 70% tisztaságú termék, amit a PMR spektrum felvételével határozunk meg, bejső standardként 2,6-diklóracetofenont használva. így a ho-30 zam a tiszta azetidinonra 32 g (67 mmól) vagy 67%. PMR spektrum: 5-értékek: 1,89 (s, 3): 3,72 (s. 2): 4,87 (s, 1): 5,08 (széles s, 2): 5,10 (d, 1: J = 4.5 Hz); 5,30 (dd, 1, J = 4,5 Hz és 8,5 Hz): kb. 7,25 (egymást fedő jelek, 7); 7,46 (d, 1; J = 8,5 Hz): 7,74 (széles s, 35 2). IR spektrum (KBr): 3300, 3085, 3060, 3030, 1770, 1740,1712,1665,1600,1530 cm"1 . C) 14 g (29 mmól) l-(l-karboxi-2-metilprop-2-enil)-3-fenilacetamido-4-ftálimidotio-azetidin-2-on (az 40 5 B) példa szerint előállítva) 100 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához 35 mmól diazometán dietiléteres oldatát adjuk. A tiszta oldatot a feleslegben levő diazometán eltávolítása céljából ecetsavval kezeljük és szárazra pároljuk. A maradékhoz 100 ml 45 benzolt adunk, az oldatot szűrjük, betöményítjük és 500 g szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként toluol-etilacetát 4:1 keverékét használva. így kapjuk az l-(l-metoxi-karbonil-2-metilprop-2-enil)-3-fenilacetamido-4-ftálimidotio-azetidin-50 2-ont. A hozam 6,2 g (12,6 mmól) vagy 43%. A termék szerkezetét a tömegspektrum, a PMR és IR spektrumok felvételével igazoljuk. PMR spektrum; ő-értékek: 1,91 (s, 3); 3,51 (s, 3); 55 3,77 (s, 2); 4,77 (s, 1); 5,05 (széles s, 1); 5,14 (széles s, l);5,13(d, 1; J = 4,5 Hz); 5,40 (dd, l,J = 4,5Hz és J = 8,5 Hz); 7,30 és 7,83 (széles szingulettek, 4); 7,34 (s, 5) és 7,38 (d, 1: J = 8,5 Hz). IR spektrum (KBr): kb. 3310, 3090, 3067, 3038, 60 kb. 1780, 1740, 1718, kb. 1665, 1610, kb. 1530, 1055 cm-1 . feloldjuk, aktívszénnel kezeljük és kis térfogatra betöményítjük. Lehűtéskor a céltermék kikristályosodik, ez az l-(l-metoxikarbonil-2-metilpropenil)-3-fenilacetamido-4-szukcinimidotio-azetidin-2-on. A hozam 1,25 g (2,9 mmól) vagy 58%. PMR spektrum: 6-értékek: 2,11 (s, 3): 2,25 (s, 3); 2,71 (s, 4); 3,69 (s, 2); 3,70 (s, 3); 5,00 (dd, 1; J = 8 és = 5 Hz); 5,25 (d, 1; J = 5 Hz); 6,76 (d, l;J=8Hz); 7,3 (s, 5). IR spektrum (KBr): kb. 3300, kb. 3065 és kb. 3030, kb. 1775, kb.1725, 1665, 1385, 1365 és 1140 cm-1 . 4. példa A) 500 mg (1,5 mmól) benzilpenicillin-S-szulfoxid, 1,5 ml N-trimetil-szilil-szukcinimid, 500 mg N-acetilszukcinimid és 5 ml dimetilformamid keverékét 105 C°-on 3,5 órán át keverjük. A reakciókeveréket vákuumban bepároljuk, a maradékot aceton-toluol keverékével elmorzsoljuk és a nyers terméket kiszűrjük. A hozam 590 mg keverék, amely főképpen szukcinimidből és l-(l-karboxi-2-metilprop-2-enil)-3-fenilacetamido-4-szukcinimidotio-azetidin-2-onból áll. B) 1 g benzilpenicillin-S-szulfoxid, 3 ml N-trimetil-szilil-szukcinimid és 10 ml dimetilacetamid keverékét 105 C°-on 3,5 órán át keverjük. A reakciókeveréket csökkentett nyomáson bepároljuk, 50 ml etilacetáttal kezeljük, és az oldatot kétszer 50 ml 1,8 pH értékű ecetsav-sósav pufferral mossuk. Az etilacetátos oldatot magnéziumszulfáton szárítjuk, aktívszénnel kezeljük, 100 ml toluolt adunk hozzá és kb. 10 ml-re betöményítjük. A képződött kristályokat kiszűrjük, toluollal és dietiléterrel mossuk és szárítjuk. 660 mg l-(l-karboxi-2-metilprop-2-enil)-3-fenilacetamido-4-szukcinimidotio-azetidin-2-ont kapunk. C) A 4 B) példa szerinti eljárást megismételjük, de még 1 g N-acetilszukcinimidet adunk a reakciókeverékhez. 750 mg l-(l-karboxi-2-metilprop-2-enil)-3-fenilacetamido-4-szukcinimidotio-azetidin-2-ont kapunk. D) A 4 B) példa szerinti eljárást megismételjük, de oldószerként dimetilacetamid helyett 10 ml N,N,N',N'-tetrametil-karbamidot használunk. 590 mg l-(l-karboxi-2-metilprop-2-enil)-3-fenilacetamido-4-szukcinimidotio-azetidin-2-ont kapunk. E) A 4 D) példa szerinti eljárást ismételjük meg, de a reakciókeverékhez még 1 g N-acetil-szukcinimidet adunk. A hozam 390 mg l-(l-karboxi-2-metilprop-2-enil)-3-fenilacetamido-4-szukcinimidotio-azetidin-2-on. 5. példa A) 250 g (1,7 mól) ftálimidet 2,75 liter acetonitrilben szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz 250 ml (1,8 mól) trietilamint adunk és a keveréket visszafolyató hűtő alkalmazásával gyengén forraljuk, majd 250 ml (1,97 mól) trimetil-klórszilánt adunk az elegyhez 10 perc alatt, és a rekaciókeveréket sűrű péppé koncentráljuk. Ehhez a koncentrátumhoz 2,5 liter könnyű benzint (80-120 °C) adunk, a kivált trietilammónium-hidrokloridot kiszűrjük és 500 ml könnyű benzinnel mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítjük, és bepároljuk, amíg kristályosodni kezd. A terméket néhány órán át hűtőszekrényben állni hagy-6. példa A) 3,5 g(10 mmól) benzilpenicillin-S-szulfoxid, 13 g (60 mmól) N-trimetil-szilil-ftálimid, 5 g (25 mmól) 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
