167925. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új azetidinszármazékok előállítására
5 167925 6 enil-oldallánccal rendelkezik. Olykor azonban a megfelelő prop-1-enil- (hagyományosan propenil)-izomereket kapjuk. Némely esetben a (III) képletű penicillánszulfoxid-származék és az (V) képletű szilíciumtartalmú vegyület között végbemenő reakció közvetlenül az ún. izo-azetidin- (vagyis propenil-)-származékot, más esetben a propenil- és prop-2-enil-izomerek keverékét eredményezi, amelyből az izomerek szilikagélen végzett kromatografálással izolálhatok. Az (I) képletű prop-2-enil azetidinszármazékok is átalakíthatók a megfelelő propenil-izomerekké, például úgy, hogy a prop-2-enil vegyületet (előnyösen észter alakjában) megfelelő szerves közegben, így tetrahidrofuránban trietilaminnal enyhén melegítjük. A fenti eljárásokkal előállított azetidinszármazékok a reakcióközegből ismert módszerek alkalmazásával izolálhatok, így például: a) a reakciókeveréket szárazra pároljuk és a maradékhoz szerves oldószert adunk, majd az azetidinszármazékot frakcionált kicsapással és/vagy kristályosítással elkülönítjük, vagy b) a reakciókeveréket szárazra pároljuk és az azetidinszármazékot úgy különítjük el, hogy a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Ha a reakciókeverék az azetidinszármazékot szabad sav alakjában tartalmazza, ezt úgy ahogy van izolálhatjuk a reakciókeverékből, vagy először sóvá alakítjuk és ebben a formában különítjük el. Káliumsók előállítása céljából például a reakciókeveréket először betöményítjük és szűrjük, a szűrlethez például kálium-2-etilkapronátot (ha szükséges, megfelelő oldószerben, így propanolban oldva), vagy káliumacetátot (amelyet rendszerint por alakjában reagáltatunk) adunk, majd az azetidinszármazék kivált káliumsóját a reakciókeverékből ekülönítjük. A fenti eljárások során kiindulási anyagokként használt (IIIA) vagy (HIB) általános képletű penicillán-szulfoxidokat úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (VI) általános képletű penicillánsavakat - ahol Rí jelentése a fenti — ismert módon oxidálószerrel kezeljük. így például a penicillánsav-származékot inert szerves oldószerben vagy vízben aktív oxigént leadó anyaggal, így nátriumperjodáttal, valamely persawal, hidrogénperoxiddal, jódbenzoldikloriddal vagy ózonnal kezeljük. A (IIIA) vagy (HIB) képletű penicillánszulfoxid-származékokat — amelyekben R3' jelentése más mint hidroxilcsoport — a megfelelő szabad penicillánsavakból állíthatjuk elő ismert módon, szulfoxiddá történő átalakításuk előtt vagy után. Amint azt már említettük, valamely szabad sav alakjában levő (III) képletű penicillán-szulfoxidot a találmány szerinti eljárás során valamely (V) képletű szilíciumtartalmú vegyülettel reagáltatva szililezhetjük. Valamely (III) képletű penicillán-szulfoxidot -ahol R3' hidroxilcsoport - szintén átalakíthatjuk a megfelelő, szililezett karboxilcsoporttal rendelkező származékká külön műveletben, mielőtt a találmány szerinti eljárást kiviteleznénk úgy, hogy a szabad savat szililezőszerrel, így például N,0-bisztrimetilszílil-acetamiddal inert szerves oldószerben reagáltatjuk. Ha olyan szililezőszert alkalmazunk az eljáráshoz, amelynek szilíciumatomjához két halogénatom közvetlenül kapcsolódik (ilyen például a diklórmetilszilán), akkor két molekula penicillánsavszármazék reagálhat egy molekula szililezőszerrel, s így olyan szililvegyületet kapunk, amelyben két (IIIC) vagy (IIID) képletnek megfelelő penicillánszulfoxid-aciloxi-csoport kapcsolódik a szilíciumatomhoz (v. ö. 5 IVC képlettel). Az alkalmazott reagensektől és/vagy reakciókörülményektől függően úgy is eljárhatunk, hogy csupán e^y molekula penicillánsavszármazékot reagáltatunk egy molekula két halogénatomot tartalmazó szililező-10 szerrel, s így olyan szilelizett penicillánszulfoxid-s/.ármazékot kapunk, amelyben egy halogénatom kapcsolódik még a szilíciumatomhoz (v. ö. a (IVB) képlettel). Valamennyi fenti típusú szililezett penicillánszulf-15 oxid-származék felhasználható a találmány szerinti eljárásban. A (III) általános képletű penicillánszulfoxidok előállításához kiindulási anyagként használt (VI) általános képletű penicillánsavak R( csoportjai a termé-20 szetes és szintetikus penicillinek és cefalosporinok területéről ismert csoportok. Általában a fermentációs úton előállítható (VI) általános képletű megfelelő penicillánsav-származékok előnyös kiindulási anyagok a (III) általános képletű 25 penicillánszulfoxid-származékok előállításához. A penicillánsavszulfoxidok előállítását például A. W. Chow és munkatársai [J. Org. Chem. 27, 1381-1383 (1962)] és J. M. Essery és munkatársai [J. Org. Chem. 30, 4388-4389)] ismertetik. 30 Mielőtt a (VI) általános képletű penicillinsav-származékokat a megfelelő (IIIA) vagy (HIB) általános képletű szulfoxidokká oxidáljuk, és mielőtt a szulföxidokat az (V) általános képletű szilíciumtartalmú Vegyületekkel reagáltatjuk, az Rí oldallánc szabad 35 aminocsoportját meg kell védeni. Ezt a penicillinek és cefalosporinok előállításánál szokásos módon végezhetjük, előnyösen utóbb könnyen eltávolítható csoportok bevitelével. Az (V) általános képletű szilíciumtartalmú vegyü-40 létek egy része ismert. Más képviselőik az irodalomból ismert módszerekkel előállíthatók. így például valamely (R^^Si- csoporttal rendelkező szililezőszert (ahol R10 jelentése a már ismertetett) valamely [b] általános képletű megfelelő imiddel 45 _ ahol R2 jelentése a már ismertetett - reagáltatjuk vízmentes körülmények között, előnyösen inert szervjts oldószerben (például a találmány szerinti eljárással kapcsolatban már említett oldószerek egyikében), vagy magának a szililezőszernek a feleslegében. 50 Az (I) általános képletű azetidinszármazékok a különböző terápiásán aktív 0-laktám-vegyületek köztitermékei, amint ezt a következőkben tárgyalni fogjuk.' • Az (I) általános képletű azetidinszármazékokat 55 felhasználhatjuk cefalosporánsav-származékok előállítására. Azt tapasztaltuk, hogy már az azetidinszármazékok előállítása során képződik in situ bizonyos mennyiségű megfelelő A3-dezacetoxi-cefalosporánsav-származék, amelyet némely esetben izoláltunk. Az 60 azetidijiszármazékokat azonban előnyösen külön művelétben alakítjuk át cefalosporánsav-származékokká. ! A technika állását például D. H. R. Barton és munkatársai közleménye (J. Chem. Soc, Chem. 65 Comm. 1971, 1137-1139) képviseli. Penicillinszulf-3
