167924. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 6-[2-(1,2,4-oxadiazolil)- acetilamino]- 2,2-dimetil-penám- 3-karbonsav- és 7-[2-(1,2,3-oxadiazolil)- acetilamino]-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
167924 19 20 13. példa 6-[(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-acetamido]-penicillánsav-nátrium 1,42 g (10 mmól) 5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il-ecetsavat 20 ml száraz széntetrakloridhoz adunk, és ehhez a szuszpenzióhoz szobahőmérsékleten hozzáadunk 1 ml tionil-kloridot és 2 kis csepp dimetilformamidot. A reakciókeveréket 10 percig enyhén forraljuk, így tiszta oldatot kapunk és a szubsztituált ecetsav tökéletesen savkloridjává alakul át. Egyidejűleg 2,15 g (10 mmól) 6-aminopenicillánsav 30 ml száraz etilacetáttal készített szuszpencióját 2.8 ml (20 mmól) trietil-aminnal és 2,5 ml (20 mmól) trimetüklórszilánnal kezeljük, és szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Ezután a reakciókeverékhez először 1,2 ml (10 mmól) kinolint, majd a savklorid széntetrakloridos oldatát adjuk. Az oldott savklorid gyors hozzáadása kb. 10-30 °C hőmérséklet-emelkedést eredményez. A reakciókeveréket még további 30 percig keverjük, majd 50 ml jeges vízbe öntjük. A pH-értéket 7,0-re beállítjuk, a fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist eldobjuk és a vizes fázist egyszer 30 ml dietiléterrel extraháljuk. Az előállítani kívánt penicillin kitermelése céljából a vizes fázist 3,0 pH-értéken dietiléter-etilacetát 1:1 keverékével hatszor extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, kevés jeges vízzel kétszer mossuk, aktívszénnel kezeljük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban kb. 20 ml térfogatra bepároljuk. Ezután 40 ml dietilétert adunk az oldathoz, majd nátrium-aetilkapronát etilacetátos oldatát adjuk hozzá addig, amíg több csapadék már nem képződik. A szilárd csapadékot szívatással kiszűrjük, dietiléter-etilacetát 2:1 keverékével ismételten mossuk, majd végül egyedül dietiléterrel mossuk. A végterméket vákuumban alaposan megszárítva annak súlya 2,5 g. A termék szerkezetét és megfelelő tisztaságát az IR és PMR spektrumok igazolják. A PMR spektrum szerint a végtermék penicillin 1 mólja 1 mól vizet tartalmaz. IR: (KBr-pasztilla, cm-1 ): ±3400, 1775, 1685, 1610, 1590, ±1540, 1390. PMR: (60 Mc, d6 -dimetil-szulfoxid, 2,2-dimetil-szilapentán-5-szulfonát standard, 8 -értékek ppm-ben): 1,51 és 1,62 (2 szingulett, 6H), 2,58 (s, 3H), 3,78 (s, 2H), 4,02 (s, 1H), 5,45 (multiple« centruma, 2H) és 8.9 (d, J «= cps, 0,9H). 14. példa Metil- (a-fenil)-3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il-acetát 14 g (80 mmól) 3-metil-5-benzil-l,2,4-oxadiazol és 14 ml tetrametil-etilén-diamin 140 ml toluollal készített oldatát —65 C°-ra lehűtjük. Ehhez az oldathoz csepegtetjük kb. 75 mmól n-butülítium n-hexántoluol 1:1 keverékének 80 ml-ével készített oldatát. Az adagolás sebességét úgy állítjuk be, hogy a reakciókeverék hőmérséklete —60 °C és -70 °C között legyen. A reakciókeveréket még 2,5 órán át —75 C°-on keverjük, majd finoman porított szilárd szén-dioxidra öntjük. Kb. 3 órával később 120 ml vizet és 120 ml dietilétert adunk a reakciókeverékhez. Az így kapott kétfázisú rendszert hígított sósavoldattal kezeljük, amíg az erélyesen kevert elegy pH-értéke 8,0 lesz. Ekkor a fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist elöntjük és a vizes fázist 8,0 pH-értéken háromszor 30 ml dietiléterrel végzett extrahálással tisztítjuk. A vizes fázist 80 ml etilacetáttal keverjük, 0 °C alá lehűtjük és hígított sósavoldattal 3,0 pH-értékre savanyítjuk. A fázisokat szétválasztjuk, és 5 a vizes fázist 80 ml etilacetáttal még egyszer extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, kevés jeges vízzel egyszer mossuk és néhány percig vízmentes magnézium-szulfáttal rázzuk. Ezután a sót hidegen kiszűrjük, és a kapott színtelen oldatot diazometán 10 dietil-éterrel egyidejűleg készített oldatával (amit a szokásos módon 25,6 g N-nitrozo-N-metil-p-toluolszulfonamidból állítunk elő) kezeljük óvatosan. A diazometán éteres oldatát közvetlenül a karbonsav etilacetátos oldatába desztilláljuk. A reakciót addig 15 folytatjuk, amíg a reakciókeverék további elszíntelenedését már nem észleljük. Az így kapott oldatot kismennyiségű ecetsavval színtelenítjük, kevés semleges vízzel háromszor mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban tökélete-20 sen bepároljuk. A maradék olaj súlya 10 g. Ez a nyers termék a kiindulási anyaggal csak kismértékben van szennyezve. A tiszta terméket vákuumban végzett desztillációval kapjuk (fp.: 135 °C/0,8 Hgmm). A hozam 6 g.nj0' 3 :1,5230. 25 IR: (KBr pasztilla, cm-1 ): 1750, 1580, 1498, 1435, 1390, 1340, 1270,1220, 1160,1010,740 és 650. PMR: (60 Mc, CDC13 , tetrametilszilán, 6-értékek ppm-ben): 2,37 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 5,26 (s, 1H), kb. 7,4 (keskeny multiplett, 5H). 30 15. példa 5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-íl-acetamid ( 6,5 g 5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il-ecetsav, 0,21 ml dimetilformamid, 4,6 ml tionilklorid és 100 ml 35 széntetraklorid keverékét 12 percig enyhén forraljuk. Az így kapott barnás színű oldatot 10 perc alatt 100 ml 25%-os ammóniaoldathoz adjuk. Az adagolás ideje alatt az erélyesen kevert reakcióelegyet sós jég keverékével hűtjük. A reakciókeveréket még 1 órán át 40 szobahőmérsékleten keverjük, majd 20%-os sósavoldatot adunk hozzá, amíg a pH-értéke 8,0 lesz. Ekkor a fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist 10 ml széntetrakloriddal egyszer kirázzuk, és az egyesített szerves fázisokat egyszer 10 ml vízzel mossuk. A 45 szerves fázist elöntjük, és az egyesített vizes fázisokat vákuumban bepároljuk. A maradékot 16 órán át acetonnal folyamatos extrakciónak vetjük alá, így 7 g félig szilárd barnás színű terméket kapunk. Ennek a terméknek a nagyobb részét száraz etilacetátban 50 oldjuk, az oldatot ismét szárazra pároljuk, a maradékot etanolban oldjuk, aktívszénnel kezeljük, és ismét bepároljuk. A szilárd terméket forró acetonban oldjuk, majd n-hexánt adunk hozzá, amíg az oldat zavarossá válik. A reakciókeveréket néhány órán át 55 szobahőmérsékleten, majd végül 0 C°-on állni hagyjuk, a kristályos anyagot szívatással szűrjük, a kristályokat n-hexán-aceton 9:1 hideg keverékével mossuk, és vákuumban szárítjuk. Az alig színezett végtermék súlya 4,8 g (72%). Op.: 112-114 °C. 60 IR: (KBr-pasztilla, cm~! ) : 3380 és 3220,1680,1630, 1590,1420, 1380, 1270,1185 és 895. PMR: (60 Mc, d6 -dimetil-szulfoxid, 2,2-dimetil-szilapentán-5-szulfonát, 5-értékek ppm-ben): 2,58 (s, 3H), 3,60 (s, 2H), 7,1 és 7,6 (széles abszorpciók centrumai, 65 kb. 2H). 10
