167924. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 6-[2-(1,2,4-oxadiazolil)- acetilamino]- 2,2-dimetil-penám- 3-karbonsav- és 7-[2-(1,2,3-oxadiazolil)- acetilamino]-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
21 167924 22 16. példa Metil-5 -metil-1,2,4-oxadiazol-3-il-acetát A 10. példában leírt módon 10 g nyers 5-metill,2,4-oxadiazol-3-il-ecetsavat diazometánnal reagáltatva metilészterré alakítjuk át. A hozam 5,9 g. Fp.: 5 70-72 °C/0,6-0,7 Hgmm, n D = 1,4495. IR: (NaCl-ablak, cm-1 ): 3020, 2980, 2865, 1750, 1595. PMR: (60 Mc, CDC13 , tetrametilszilén, 6-értékek ppm-ben): 2,59 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,80 (s, 2H). 10 17. példa Ciklohexil-5-rnetil-l,2,4-oxadiazol-3-il-acetát 8 g (56,3 mmól) 5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il-ecetsavat 8 g (80 mmól) redesztillált száraz ciklohexanol- 15 ban szuszpendálunk. Vízmentes körülményeket alkalmazva, a keverékhez kb. 7 perc alatt 8 g (52,2 mmól) foszfor-oxi-kloridot csepegtetünk. Az adagolás ideje alatt a keveréket gőzfürdőn melegítjük. A melegítést " 45 percig folytatjuk, majd amikor a keverék a 20 szobahőmérsékletet felvette, 75 ml jeges vizet és 50 ml dietilétert adunk hozzá. A reakcióelegyet addig keverjük, amíg tiszta kétfázisú rendszert kapunk. A lombikot sós-jeges fürdőbe helyezzük, és szilárd kálium-hidroxidot adunk hozzá, amíg a pH-érték 10,5 25 lesz. Ekkor a rétegeket szétválasztjuk, és a vizes fázist háromszor 40 ml dietiléterrel extraháljuk. A négy éteres extraktumot egyesítjük, kevés jeges vízzel mossuk, és vákuumban betöményítjük. A maradékot (10 g) vákuumban desztilláljuk. A hozam 7,9 g (62%). 30 Fp.: 120-121 °C/0,9-1,0 Hgmm, n*5 = 1,4715! IR: (NaCl-ablak, cm"1 ): 2960 és 2880, 1740 és 1595. PMR: (60 Mc, CDC13 , tetrametilszilán, 5-értékek ppm-ben): kb. 1,05-2,2 (széles, 10H), 2,58 (s, 3H), 3,75 (s, 2H) és kb. 4,85 (széles, 1H). 35 Hasonló módon állítjuk elő például a ciklopentil-5-etil-l,2,4-oxadiazol-3-il-acetátot 43% kitermeléssel, 5-etil-l,2,4-oxadiazol-3-il-ecetsavból és ciklopentanolból kiindulva. Fp.: 108 °C/0,5 Hgmm, n ** = 1,469. IR: (NaCl-ablak, cm"1 ): 3000, 2915 (váll), 1755, 40 1600, 1430, 1400, 1350, 1280, 1220-1240, 1185, 1060,1000. PMR: (CDCI3, 60 Mc, tetrametilszilán, 5-értéke ppm-ben): 1,39 (t, J = 7,5 cps) éskb. 1,5-2,2 együtt UH, 2,91 (q, J = 7,5 cps, 2H), 3,76 (s, 2H), kb. 5,25 45 (multiplett centruma, 1H). 18. példa 7- [(5 -metil-1,2,4-o xadiazol-3-il)- acetamido ]-3 -azidometil-3-cefém-4-karbonsav 50 0,71 g (5 mmól) 5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il-ecetsav, 0,5 ml tionilklorid, egy csepp dimetilformamid és 10 ml száraz széntetraklorid keverékét 13 percig enyhén forraljuk. Vízmentes körülményeket alkalmazva, az oldószert vákuumban elvátolítjuk, és a 55 színezett maradékot 10 ml száraz etilacetátban oldjuk. Eközben 1,225 g (4,8 mmól) 7-amino-3-azidometil-3-cefém-4-karbonsav [D. Willner, The Journal of Antibiotics, 25, (No. 1), 64 (Jan. 1972.) módszere 60 szerint előállítva] 12,5 ml etilacetáttal készített szuszpenziójához fokozatosan 1,39 ml trietil-amint és 1,26 ml trimetilklórszilánt adunk. A reakcióelegyet 45 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 0 C°-ra lehűtjük, és fokozatosan 0,66 ml lanolint és a .65 savklorid etilacetáttal készített oldatát hozzáadjuk. 5 perc elteltével a jeges fürdőt eltávolítjuk, és a reakciókeveréket még 60 percig szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket 50 ml víz és 40 ml etilacetát erélyesen kevert, jéghideg elegyébe öntjük 2,0 pH-értéken. A pH értékét 7-re beállítjuk, és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist eldobjuk, és a vizes fázist egyszer 50 ml etilacetáttal extraháljuk. A vizes fázist tovább tisztítjuk úgy, hogy 50 ml etilacetáttal 6,0 pH-értéken, majd hatszor 50 ml etilacetáttal 5,0-4,0 (kétszer), 3,5 (kétszer) és 1,0 pH-értéken extraháljuk. A fenti extraktumokat egyesítjük, a nem oldódott szilárd anyag eltávolítása céljából centrifugáljuk, kevés jeges vízzel kétszer mossuk, aktívszénnel kezeljük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban teljesen bepároljuk. A maradékot dietiléterrel elmorzsoljuk, szívatással szűrjük, dietiléterrel mossuk, és vákuumban súlyállandóságig szárítjuk. A hozam 1,17 g (64%). A végtermék kb. 90% cél termékből és kb. 10% megfelelő A2 -cefémszármazékból áll. IR: (KBr-pasztilla, cm"1 ): ±3450 és ±2600, 3305, 2135,1790,1710, 1660, 1585 és 1540. PMR: (d6 -dimetil-szulfoxid, 60 Mc, 2,2-dimetilszilapentán-5-szulfonát, 5-értékek ppm-ben): 2,58 (s, 3H), 3,3-3,95 (q, JAB « 18,3 cps), 3,76 (s) és kb. 3,8-4,6 (q,JAB = 13,1 cps) együtt 6H, ±5,15 (d, J = 4,7 cps, 1H), ±5,75 (q, J = 4,7 cps, J' = 8,3 cps, 1H) és 9,3 (d, J' = 8,3 cps, 0,9H). 19. példa 7-[(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-acetamido]-3-azidometil-3-cefém-4-karbonsav-R-szulfoxid 730 mg (2 mmól) 7-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)acetamido-3-azidometil-3-cefém-4-karbonsav (a 18. példa szerinti eljárással készítve) 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát -75 C°-ra lehűtjük. Ehhez az oldathoz -(70-75) C°-on 400 mg (2,5 mmól) N,N-diklóruretán (C12 NC0 2 C 2 H 5 ) 7,5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. Az így kapott reakciókeveréket 1 órán át —(70—75) C°-on keverjük, majd 300 ml jeges víz és 200 ml etilacetát erélyesen kevert elegyébe öntjük. A fázisokat 1,7 pH-értéken szétválasztjuk, a vizes fázist még háromszor 200 ml etilacetáttal extraháljuk. A négy etilacetátos fázist egyesítjük, és kétszer 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Mivel az eredeti vizes fázis a vékonyréteg-kromatográfia szerint még tartalmaz célterméket, ezt a szerves fázis mosására használt 200 ml vízzel egyesítjük. Az egyesített vizes fázisokat 1,7 pH-értékre megsavanyítjuk, majd kétszer 100 ml n-butanollal extraháljuk. Abutanolos extraktumokat egyesítjük, kevés jeges vízzel mossuk, és vákuumban szárazra pároljuk. Ennek az első kitermelésnek a súlya 110 mg. Az etilacetátos fázist 100 ml vízzel keverjük, majd nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá, amíg a pH-értéke 7,5 lesz. A fázisokat szétválasztjuk, és az etilacetátos fázist még kétszer 50 ml vízzel extraháljuk. Az etilacetátos fázist eldobjuk, a 3 vizes fázist egyesítjük, 500 ml etilacetáttal keverjük, és pH-értékét 1,7-re savanyítjuk. A fázisokat szétválasztjuk, és a vizes fázist 1,7 pH-értéken kétszer 100 ml etilacetáttal és 1,0 pH-értéken egyszer 100 ml etilacetáttal extraháljuk. A vizes fázist eldobjuk, és az 11
