167924. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 6-[2-(1,2,4-oxadiazolil)- acetilamino]- 2,2-dimetil-penám- 3-karbonsav- és 7-[2-(1,2,3-oxadiazolil)- acetilamino]-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására

167924 17 18 (q, J = 4,5 és J' = 8,0 cps, 1H) és 9,3 (J'= 8,0 cps, 0,9H). G) Diklórmetán; 5 óra; színtelen kristályos szilárd anyag; tisztaság legalább 90%; hozam 60%; IR: ±3450, ±3300, 1780, 1685, 1600, 1580 és 1560; 5 PMR: 1,25 (t, J = 7,5 cps, 3H), 1,51 és 1,61 (2 szingulett, 6H), 2,7 (q, J = 7,5 cps, 2H), 3,98, 4,03 (s) és 4,08 (s) együtt kb. 5H, 5,45 (multiple« centruma, 2H) és '9,1 d, J * 8,5 cps, 0,9H). H) Diklórmetán; 2 óra, alig színezett szilárd anyag; 10 tisztaság kb. 90%; hozam 15%; PMR: 1,4-1,7 (6 vonal, 9H, 2,34 (s, 3H), 4,08 (2 szingulett, 6 V= 1,3 cps, 1H), 4,33 (q, J = 7,5 cps, 1H), kb. 5,2-5,6 (multiple«, 2H) és 9,1 (2 átfedő dublett, 0,8H). 15 I) Diklórmetán-toluol keveréke; 9 óra; alig színezett szilárd anyag; tisztaság kb. 90%; hozam 40%; IR: ±3500 és ±2600, 3290, 1780, 1740, vállak 1720 és 1700,1660, 1580, 1550, 1230 (igen intenzív); PMR: 1,48 1,50 és 1,62(2 dublett, 5Vas 1,2 cps, J= 20 7,2 cps, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,6 (széles s, 2H), 4,25 (2 kvartett, ö V « 1,2 cps, J = 7,2 cps, 1H), 4,90 (q, JAB = 12,6 cps) és ±5,2 (2 dublett, ÖV « 1,0 cps, J = 4,8 cps) együtt 3H, ±5,65 (2 multiple«, 1H), 9,35 (2 dublett 4 cps, J.'* 8 cps, 0,8H). 25 K) Diklórmetán-toluol keveréke; 10 óra; színtelen szilárd anyag; tisztaság 90% felett; hozam 45%; IR: ±3500, ±2600, 3300, 1785, 1745, vállak 1725 és 1705,1660, 1585, 1560 és 1235 (igen intenzív); PMR: 1,4 (t, J = 7,5 cps, 3H), 1,55 (2 dublett Ő.V * 30 1,6 cps, J = 7,2 cps, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,75 (q, J = 7,5 cps, 2H), 4,25 (2 kvartett, őv> « 1,2 cps, J = 7,2 cps, 1H), 3,6 (széles s, 2H), 4,90 (q, JAB

= 12,6 cps), ±5,15 (2 dublett, 6V«* 1,0 cps, J = 4,8 cps) együtt 3H, ±5,7 (2 multiple«, 1H) és 9,35 (2 dublett, 6 n? « 35 3,5 cps, J' as 8 cps, 0,8H). L) Diklórmetán-toluol keverék; 9 óra; kristályos szilárd anyag; tisztaság kb. 95%; hozam 60% ; IR: ±3500 és ±2600, 3300, 1780, 1740, vállak 1720 és 1705, 1665, 1590,1550 és ±1240 (igen intezív); 40 PMR: 1,25 (t, J = 7,5 cps, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,75 (q, J = 7,5 cps, 2H), 3,6 (széles s, 2H), 4,07 (s, 2H), 4,90 (q, JAB

= 12,8 cps) és ±5,15 (d,J

= 4,7cps) együtt 3H, ±5,75 (q, J = 4,7 cps és J' = 8,0 cps, 1H) és 9,35 (d, J' = 8,0 cps, 0,8H). 45 M) Diklórmetán; 4 óra; kristályos szilárd anyag; tisztaság kb. 95%; hozam 30%; IR: ±3500, ±3350, 1785 és 1775,1680, ±1600,1580 és ±1550; PMR: 1,25 (t, J = 7,5 cps, 3H), kb. 1,4-1,7 (6 vonal, 9H), 2,75 (q, J = 7,5 cps, 2H), 4,09 (2 szingulett, 6V= 1,7 cps, 1H), 4,34 (q, J = 7,2 cps, 1H), kb. 5,2-5,6 (multiple«, 2H) és 9,1 (2 dublett, 0,8H). 55 12. példa Az alábbi szubsztituált 1,2,4-oxadiazol-5-il-ecetsavakat az 1. és 2. példákban leírtak szerint, vagy ezekhez egészen hasonló módon állítjuk elő. A reakciót a 3,5-diszubsztituált-l,2,4-oxadiazol csekély 60 feleslegével végezzük, n-butillítium és tetrametil-etiléndiamin 1:1 komplexével toluol-n-hexán keverékében (vagy n-butillítiummal tetrahidrofurán-n-hexán keverékében) és a köztiterméket szilárd szén-dioxiddal reagáltatjuk. 65 A) 3-benzil-1,2,4-oxadiazol-5-il-ecetsav B) 3-etil-l ,2,4-oxadiazol-5-il-ecetsav C) a-metil-3-metü-l ,2,4-oxadiazol-5-il-ecetsav D) ö-metil-3-etil-1,2,4-oxadiazol-5-il-ecetsav E) 3-metoximetil-l ,2,4-oxadiazol-5-il-ecetsav Az alábbiakban mindegyik termékre megadjuk a kiindulási 1,2,4-oxadiazolt, a lítium bevitelének módját, az oldószerkeveréket, a reakcióhőmérsékletet és a lítium bevitelének megközelítő reakcióidejét, a végtermék tisztaságára vonatkozó adatokat, olvadáspontot, abban az esetben, ha a végtermék szilárd, és az IR spektrum (KBr-pasztilla, cm"1

) és/vagy a PMR spektrum (60 Mc, CDC13

,

tetra-metil-szilán mint végső standard, 6-értékek ppm-ben) adatait. A hozamokat jelző számok nem valódi értékek, mivel ezek az első vagy második kísérletből származnak. A) 3-benzil-5-metil-l,2,4-oxadiazol (6,95 g); n-butillítium/tetrahidrofurán-hexán; -80 °C alatt; 80 perc; hozam (nyers) 4,3 g. Toluolból végzett átkristályosítás után (60 C°-on oldva) 3,6 g (41%). Op.: 106-109 °C (lassú dekarboxileződéssel). Tisztaság 96% felett; IR: ±3430, 1730, 1585, ±1600 váll, 1498, 1420, 1390, 1365, 1300, 1248, 1230, 1215, 1165, 720 és 705. PMR: 3,87 (s, 2H), 4,06 (s, 2H), 7,27 (s, 5H), ~ 9,8 (s, kb. 1H). B) 3-etil-5-metil-l,2,4-oxadiazol (22.4 g): n-butillítium; tetrametil-etilén-diamin/toluol-hexán; —(70-80) °C; 2 óra; hozam 16 g (50%); tisztaság 96% felett; op.: 86-90 "C (lassú dekarboxileződéssel); a kristályosítást (nem szükségszerű) végezhetjük úgy, hogy a terméket széntetraklorid-kloroform 2:1 keverékében kb. 45 C°-on feloldjuk, majd lassan hexánt adunk hozzá; IR:±3440,1730,1715 és 1580; PMR: 1,35 (t, J = 7,5 cps, 3H), 2,8 (q, J = 7,5 cps, 2H), 4,04 (s, 2H), ~ 10,4 (kb. 1H). C)3-metil-5-etil-l,2,4-oxadiazol (22,4 g; n-butillítium; tetrametil-etilén-diamin/toluol-hexán; -(70-80) °C; 1,5 óra; hozam 7 g (22%); tisztaság 96% felett; op.: 64,5-65 °C (57 C°-on lassú dekarboxileződés indul meg); IR: ±3450, ±1730, 1600; PMR: 1,70 (d, J = 7,5 cps, 3H), 2,41 (s, 3H), 4,16 (q, J = 7,5 cps, 1H), ~ 9,6 (s, kb. 1H). D)3,5-dietil-l,2,4-oxadiazol (24,2 g); n-butillílítium; tetrametil-etilén-diamin/toluol-hexán; -(70-80) °C; 3 óra; hozam 18,1 g (53%); tisztaság 95% (kismennyiségű valeriánsavat tartalmaz); op.: 30-32 °C; IR: ±3500, ±2600, ±1740,1580; PMR: 1,35 (t, J = 7,5 cps, 3H), 1,70 (d, J=7,5 cps, 3H), 2,75 (q, J = 7,5 cps, 2H), 4,6 (q, J = 7,5 cps, lH)és~9,4(s,kb. 1H). E) 3-metoximetil-5-metil-l,2,4-oxadiazol (40 g); n-butillítium; tetrametil-etilén-diamin/toluol-hexán; -(75-80) °C; 150 perc; hozarn 31,5 g (kb. 58%); tisztaság 96% felett; op.: 50-75 °C között olvadás és erős dekarboxileződés; IR: ±3450, 1725, 1590, 1410, 1395, 1360, 1335, 1325,1240,1210 (váll), 1195, 1170, 1005; PMR: 3,45 (s, 2H), 4,07 (s, 2H), 4,59 (s, 2H) és 10,65 (s, kb. 1H). 9